Le furocumarine sono ben noti agenti fotochemioterapici in grado di intercalarsi nel DNA e formare legami covalenti con le basi pirimidiniche in seguito ad irradiazione con luce UV-A. Il conseguente blocco delle funzioni del DNA porta all’induzione di apoptosi, perciò molecole come l’8-metossipsoralene (8-MOP) o il 5-metossipsoralene (5-MOP) trovano impiego nel trattamento di psoriasi e malattie iper-proliferative della pelle. Gli analoghi angolari dello psoralene (noti come angelicine) mostrano minor rischio di mutagenicità grazie alla loro incapacità di formare diaddotti con il DNA. Allo scopo di approfondire lo studio dei determinanti strutturali necessari per la foto-attività e al contempo di aumentare la solubilità nei fluidi biologici, sono stati sintetizzati analoghi furochinazolinici delle furocumarine, in cui l’anello α-piranonico è stato sostituito con un anello pirimidinico. In tali composti sono comunque presenti i due elementi strutturali essenziali per il mantenimento delle proprietà fotodinamiche, ovvero un sistema polieterociclico planare in grado di garantire l’intercalazione nel DNA e la presenza di doppi legami coniugati a carattere non completamente aromatico in grado di dare foto-cicloaddizione. I composti qui presentati sono stati sintetizzati mediante una innovativa strategia per l’ottenimento di derivati chinazolinici. Le nuove furochinazoline sono state valutate per la loro capacità di intercalare il DNA (mediante dicroismo lineare in flusso) e di formare cicloaddotti a seguito di irradiazione con luce UVA. Inoltre, sono state determinate l’induzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e la fotoaddizione lipidica, nonché la citotossicità nei confronti di linee cellulari Jurkat e NCTC-2544.
Furochinazoline come potenziali bioisosteri di furocumarine: sintesi e proprieta’ fotobiologiche
MARZARO, GIOVANNI;CHILIN, ADRIANA;GUIOTTO, ADRIANO;SALVADOR, ALESSIA;MIOLO, GIORGIA;CAFFIERI, SERGIO
2012
Abstract
Le furocumarine sono ben noti agenti fotochemioterapici in grado di intercalarsi nel DNA e formare legami covalenti con le basi pirimidiniche in seguito ad irradiazione con luce UV-A. Il conseguente blocco delle funzioni del DNA porta all’induzione di apoptosi, perciò molecole come l’8-metossipsoralene (8-MOP) o il 5-metossipsoralene (5-MOP) trovano impiego nel trattamento di psoriasi e malattie iper-proliferative della pelle. Gli analoghi angolari dello psoralene (noti come angelicine) mostrano minor rischio di mutagenicità grazie alla loro incapacità di formare diaddotti con il DNA. Allo scopo di approfondire lo studio dei determinanti strutturali necessari per la foto-attività e al contempo di aumentare la solubilità nei fluidi biologici, sono stati sintetizzati analoghi furochinazolinici delle furocumarine, in cui l’anello α-piranonico è stato sostituito con un anello pirimidinico. In tali composti sono comunque presenti i due elementi strutturali essenziali per il mantenimento delle proprietà fotodinamiche, ovvero un sistema polieterociclico planare in grado di garantire l’intercalazione nel DNA e la presenza di doppi legami coniugati a carattere non completamente aromatico in grado di dare foto-cicloaddizione. I composti qui presentati sono stati sintetizzati mediante una innovativa strategia per l’ottenimento di derivati chinazolinici. Le nuove furochinazoline sono state valutate per la loro capacità di intercalare il DNA (mediante dicroismo lineare in flusso) e di formare cicloaddotti a seguito di irradiazione con luce UVA. Inoltre, sono state determinate l’induzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e la fotoaddizione lipidica, nonché la citotossicità nei confronti di linee cellulari Jurkat e NCTC-2544.
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