Dismantling the aberrant signaling network in chronic lymphocytic leukemia: PP2A and SHP-1 as promising targets for drug discovery

Reversible protein phosphorylation is a fundamental post-translational modification by which virtually all cellular events are regulated, enabling cells to properly respond to intra- and extracellular cues. Protein kinases and protein phosphatases are the principal factors involved in this in this dynamic process and are placed at the different levels of cellular signalling, and, albeit traditionally considered as functionally opposed to one another, not rarely act in an interplay to finely orchestrate and appropriately drive signal transduction. The imbalance of their expression and function affects the cell life and fate, which frequently underlies the onset and progression of a plethora of diseases. B cell chronic lymphocytic leukemia (CLL), the most common leukemia in the Western world, is no exception to this paradigm, many studies having highlighted a crucial role of kinases in the sustained signals from the signalosome downstream of the B cell receptor (BCR), and having led to the development of the promising second-line drugs, but also the blockade of a number of phosphatases underlying pro-survival and anti-apoptotic signals. In this regard, Protein Phosphatase 2A (PP2A) and the Src homology 2 domain-containing phosphatase 1 (SHP-1) exhibit a marked functional inhibition in this disease, which can be properly circumvented by a pharmacological approach, thereby inducing apoptosis of cancer cells. Nintedanib and MP-0766, a drug acting as an angiokinase inhibitor and a new fingolimod analogue devoid of immunosuppressive action, activating respectively SHP-1 and PP2A have enabled for the discovery of a signalling axis that when activated provokes massive cell death, and might provide a new paradigm for the treatment of CLL, which now endorses kinase inhibitors.

La fosforilazione proteica è una fondamentale modificazione post-traduzionale che regola virtualmente tutti i processi cellulari, permettendo alla cellula di rispondere a stimoli intra- ed extracellulari. Le protein chinasi e le protein fosfatasi sono i fattori principali coinvolti in questo processo dinamico e si localizzano a diversi livelli del signaling cellulare, e, sebbene tradizionalmente considerate opposte le une alle altre sotto il profilo funzionale, non raramente compartecipano per finemente modulare e opportunamente dirigere la trasduzione del segnale. Uno squilibrio di espressione e/o funzione di questi fattori si riflette sulla vita e il destino della cellula, cosa che frequentemente è alla base dell’insorgenza nocnhé l’evoluzione di un gran numenro di patologie. La leucemia linfatica cronica a cellule B (B Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL), la più comune leucemia in occidente, non fa eccezione a tale paradigma e, sebbene la ricerca per lo più si è concentrata sull’anomala attività di diverse protein chinasi con lo sviluppo di promettenti farmaci di seconda linea, sempre più di frequente viene confermata l’ipotesi che la sopravvivenza e la resistenza all’apoptosis delle cellule tumorali dipende anche dalla ridotta espressione o funzionalità delle protein fosfatasi. A questo riguardo, la protein fosfatasi 2A (Protein Phosphatase 2A, PP2A) e la fosfatasi 1 contenente domini Src homology 2 (Src Homology 2 domain-containing phosphatase 1 (SHP-1) in questa patologia si dimostrano funzionalmente inibiti, ma che, quando opportunamente attivate farmacologicamente, inducono morte delle cellule tumorali. Nintedanib, un farmaco che agisce come inibitore 'angiochinasico”, e MP-0766, un nuovo analogo del fingolimod privo di azione immunosoppressiva, si sono dimostrati in grado di attivare SHP-1 e PP2A rispettivamente, permettendo inoltre di individuare un asse di signaling cellulare che provoca la morte di celle cellule leucemiche, potenzialmente rappresentando un nuovo paradigma per il trattamento della CLL, che ad oggi privilegia gli inibitori chinasici.