Mathematical modeling of avascular tumor growth

Cancer is an extremely complex disease, both in terms of its causes and consequences to the body. Cancer cells acquire the ability to proliferate without control, invade the surrounding tissues and eventually form metastases. It is becoming increasingly clear that a description of tumors that is uniquely based on molecular biology is not enough to understand thoroughly this illness. Quantitative sciences, such as physics, mathematics and engineering, can provide a valuable contribution to this field, suggesting new ways to examine the growth of the tumor and to investigate its interaction with the neighboring environment. In this dissertation, we deal with mathematical models for avascular tumor growth. We evaluate the effects of physiological parameters on tumor development, with a particular focus on the mechanical response of the tissue. We start from tumor spheroids, an effective three-dimensional cell culture, to investigate the first stages of tumor growth. These cell aggregates reproduce the nutrient and proliferation gradients found in the early stages of cancer and can be grown with a strict control of their environmental conditions. The equations of the model are derived in the framework of porous media theory, and constitutive relations for the mass transfer terms and the mechanical stress are formulated on the basis of experimental observations. The growth curves of the model are compared to the experimental data, with good agreement for the different experimental settings. A new mathematical law regulating the inhibitory effect of mechanical compression on cancer cell proliferation is also presented. Then, we perform a parametric analysis to identify the key parameters that drive the system response. We conclude this part by introducing governing equations for transport and uptake of a chemotherapeutic agent, designed to target cell proliferation. In particular, we investigate the combined effect of compressive stresses and drug action. Interestingly, we find that variation in tumor spheroid volume, due to the presence of a drug targeting cell proliferation, depends considerably on the compressive stress level of the cell aggregate. In the second part of the dissertation, we study a constitutive law describing the mechanical response of biological tissues. We introduce this relation in a biphasic model for tumor growth based on the mechanics of fluid-saturated porous media. The internal reorganization of the tissue in response to mechanical and chemical stimuli is described by enforcing the multiplicative decomposition of the deformation gradient tensor associated with the solid phase motion. In this way, we are able to distinguish the contributions of growth, rearrangement of cellular bonds, and elastic distortion, occurring during tumor evolution. Results are presented for a benchmark case and for three biological configurations. We analyze the dependence of tumor development on the mechanical environment, with particular focus on cell reorganization and its role in stress relaxation. Finally, we conclude with a summary of the results and with a discussion of possible future extensions.

Il cancro è una malattia estremamente complessa, sia per quanto riguarda le sue cause che per i suoi effetti sul corpo. Le cellule del cancro acquisiscono la capacità di proliferare senza controllo, invadere i tessuti vicini e infine sviluppare metastasi. Negli ultimi anni sta diventando sempre più chiaro che una descrizione dei tumori basata unicamente sulla biologia molecolare non può essere sufficiente per comprendere interamente la malattia. A questo riguardo, scienze quantitative come la Fisica, la Matematica e l'Ingegneria, possono fornire un valido contributo, suggerendo nuovi modi per esaminare la crescita di un tumore e studiare la sua interazione con l'ambiente circostante. In questa tesi ci occupiamo di modelli matematici per la crescita avascolare dei tumori. Valutiamo gli effetti dei parametri fisiologici sullo sviluppo del tumore, con un'attenzione particolare alla risposta meccanica del tessuto. Partiamo dagli sferoidi tumorali, una cultura cellulare tridimensionale, per studiare le prime fasi della crescita tumorale. Questi aggregati cellulari sono in grado di riprodurre i gradienti di nutriente e proliferazione che si ritrovano nei tumori avascolari. Inoltre, possono essere fatti crescere con un controllo molto severo delle condizioni ambientali. Le equazioni del modello sono derivate nell'ambito della teoria dei mezzi porosi dove, per chiudere il problema, definiamo opportune relazioni costitutive al fine di descrivere gli scambi di massa tra i diversi componenti del sistema e la risposta meccanica di quest'ultimo. Tali leggi sono formulate sulla base di osservazioni sperimentali. Le curve di crescita del modello sono quindi confrontate con dati sperimentali, con un buon accordo per le diverse condizioni. Presentiamo, inoltre, una nuova espressione matematica per descrivere gli effetti di inibizione della crescita da parte della compressione meccanica sulle cellule cancerose. In seguito, eseguiamo uno studio parametrico per identificare i parametri chiave che guidano la risposta del sistema. Concludiamo infine questa parte introducendo le equazioni di governo per il trasporto e il consumo di un agente chemioterapico, studiato per essere efficace sulle cellule proliferanti. In particolare, consideriamo l'effetto combinato di stress meccanici compressivi e di tale farmaco sullo sviluppo del tumore. A questo proposito, i nostri risultati indicano che una variazione di volume degli sferoidi tumorali, a causa dell'azione del farmaco, dipende sensibilmente dal livello di tensione a cui è sottoposto l'aggregato cellulare. Nella seconda parte di questa trattazione, studiamo una legge costitutiva per descrivere la risposta meccanica di tessuti biologici. Introduciamo questa relazione in un modello bifasico per la crescita tumorale basato sulla meccanica di mezzi porosi saturi. La riorganizzazione interna del tessuto in risposta a stimoli meccanici e chimici è descritta attraverso la decomposizione moltiplicativa del gradiente di deformazione associato con il moto della fase solida del sistema. In questo modo, risulta possibile distinguere i contributi di crescita, riarrangiamento dei legami cellulari e distorsione elastica che prendono luogo durante l'evoluzione del tumore. In seguito, presentiamo risultati per un caso di test e per tre configurazioni di interesse biologico. In particolare, analizziamo la dipendenza dello sviluppo del tumore dal suo ambiente meccanico, con un'attenzione particolare sulla riorganizzazione dei legami tra le cellule e il suo ruolo sul rilassamento degli stress meccanici. Infine, concludiamo la discussione con un breve riassunto dei risultati ottenuti e un resoconto dei possibili sviluppi.