Progettazione, sintesi e studio di inibitori multichinasici

In the field of cancer therapy, a primary role is played by ATP-competitive protein kinase inhibitors. Indeed, several drugs belonging to this class have been approved for therapy or are in advanced clinical trials1. In the last years, the scientific research has been oriented towards the identification of multi-kinase inhibitors with controlled selectivity profile2. The basis of this approach leans on the identification of exhaustive and effective structure-activity relationships. In this work the design and the synthesis of 4 classes of 4-anilinopyrimidine derivatives as potential protein kinase inhibitors is discussed. These molecules present features useful for the identification of a complete pattern of structure-activity relationships. The general structure of the designed compounds is reported in Figure 1. 4-anilino-6-phenylpyrimidine derivatives 4-anilino-6-phenylaminopyrimidine derivatives 4-anilino-5-phenylpyrimidine derivatives 4-anilino-5-phenylaminopyrimidine derivatives Figure 1. General structure for the 4 classes of designed compounds. The synthesis has been accomplished for almost all the compounds of the first 3 classes, while an effective synthetic strategy for 4-anilino-5-phenylamino-pyrimidine derivatives has not been identified yet. Some of the synthesized compounds have been assayed against a panel of 48 kinases, in order to test their binding properties. All the data have been worked out and some preliminary SARs have been drawn. The same compounds have been assayed for their cytotoxicity against two tumoral cell lines

Nell’ambito della terapia antitumorale un ruolo di primaria importanza è rivestito dagli inibitori di proteinchinasi ATP-competitivi. Numerosi sono infatti i farmaci appartenenti a questa categoria attualmente in terapia o in avanzata sperimentazione clinica1. La ricerca scientifica in questo settore si è negli ultimi anni orientata verso l’individuazione di inibitori multichinasici a selettività controllata2. La base per una progettazione razionale di farmaci di questo tipo sta nell’individuazione di un profilo di relazioni struttura-attività efficace ed esaustivo. In questo lavoro è discussa la progettazione e la sintesi di 4 classi di composti 4-anilinopirimidinici disegnati come potenziali inibitori di proteinchinasi, con caratteristiche tali da poter portare all’individuazione di un pattern di relazioni struttura-attività il più possibile completo. La struttura generale dei composti progettati è riportata in Figura 1. Derivati 4-anilino-6-fenilpirimidinici Derivati 4-anilino-6-fenilamminopirimidinici Derivati 4-anilino-5-fenilpirimidinici Derivati 4-anilino-5-fenilamminopirimidinici Figura 1. Struttura generale delle 4 classi di composti progettate. La sintesi è stata completata per quasi tutti i composti appartenenti alle prime tre classi, mentre non è stato possibile individuare una strategia sintetica efficace per i derivati 4-anilino-5-fenilamminopirimidinici. Alcuni dei composti sintetizzati sono stati sottoposti a saggi enzimatici di binding nei confronti di un pannello di 48 chinasi. I dati ottenuti sono stati elaborati e sono state ricavate preliminari relazioni struttura-attività. Sugli stessi composti sottoposti a screening sono stati poi eseguiti saggi di citotossicità nei confronti di due linee cellulari tumorali