The Role of Selenium in Glutathione Peroxidase: Insights from Molecular Modeling

The role of selenium as an antioxidant, in particular as a key component in the enzymatic activity of glutathione peroxidase, was described and analyzed with a computational methodology, employing state-of-the art quantum mechanical techniques combined with classic calculations. Density functional theory methods were the main approach employed to obtain structural, energetic and mechanistic information on model systems. To include the e ect of part of the systems that were left out of the QM calculations, classic molecular dynamics simulations were carried out using a recently developed force eld tailored to e ectively model protein structures. Finally, the application of quantitative models for energy decomposition (activation strain model and energy decomposition analysis) allowed an in-depth analysis of the formation of the reaction barriers and their underlying causes. These in silico techniques made the study of the intrinsic properties of selenium and of the other chalcogens possible. Three scenarios were selected and tested: the ability of chalcogenides to form weak non-covalent bonds (Chapter 3), their thermodynamics and reactivity in SN2 substitution processes (Chapter 5) and their reactivity toward H2O2 in redox reactions (Chapters 4 and 6).

Il ruolo del selenio come antiossidante, in particolare come componente chiave dell’attività enzimatica della glutatione perossidasi, è stato descritto e analizzato attraverso una metologia computazionale che utilizza tecniche quantomeccani- che allo stato dell’arte combinate a calcoli di meccanica classica. Il principale approccio utilizzato per ottenere informazioni di tipo strutturale, energetico e meccanicistico sfrutta metodi basati sulla teoria del funzionale di densità (DFT). Per includere l’e etto della parte del sistema che è stata esclusa dai calcoli quan- tomeccanici, simulazioni di dinamica molecolare classica sono state condotte utilizzando un campo di forza sviluppato di recente e progettato per riprodurre e cacemente le strutture proteiche. In ne, l’applicazione di modelli quantitativi per la decomposizione dell’energia (il modello dell’activation strain e l’energy de- composition analysis) ha permesso un’analisi approfondita delle cause sottostanti alla formazione delle barriere di reazione. Queste tecniche in silico hanno reso possibile lo studio delle proprietà intrinseche del selenio e degli altri calcogeni. Tre scenari sono stati selezionati ed esaminati: l’abilità dei calcogenuri di formare interazioni deboli di tipo non covalente (Capitolo 3), la loro termodina- mica e reattività in sostituzioni SN2 (Capitolo 5) e la loro reattività verso H2O2 in reazioni di ossidoriduzione (Capitoli 4 e 6).