Moving beyond DTI: non-gaussian diffusion in the brain and skeletal muscle

Diffusion Magnetic Resonance Imaging (dMRI) is a diagnostic technique able to provide in- vivo measures that are related to the microstructure of tissues. Thanks to the sensitivity to microstructural tissue changes, Diffusion Weighted Imaging (DWI) and derived metrics, as the Apparent Diffusion Coefficient (ADC) , became the gold standard for the detection of strokes and ischemia since the early 90‟s. In 1994 Basser and colleagues introduced Diffusion Tensor Imaging (DTI), the first quantification approach able to capture the anisotropy of the diffusion process in in-vivo biological tissues. Chapter II shows the results we obtained applying DTI to investigate white matter alterations of a population affected by Friedreich‟s Ataxia. After more than 20 years from its introduction, DTI is still widely applied. However, concerns about the limitations of the technique have been increasingly risen over-time, with particular reference to the lack of specificity of the model and the coexistence of tissues with multiple architectures. Additionally, the tensor model can be applied only to a range of “moderate” diffusion sensitizations, after which the presence of biological membranes becomes non-negligible and gives origin to phenomena of “non-Gaussian diffusion”, that violate the assumptions of the model. Chapter III and Chapter IV deal specifically with these limitations, addressing the problem with two different approaches and applications. Another popular technique to investigate the dMRI signal is Spherical Deconvolution (SD), that in Chapter IV is presented in a tissue specific formulation and applied to derive diffusivity metrics specific to white matter, gray matter and cerebrospinal fluid, both in healthy controls and in a patient affected by MS. Since the early days of dMRI, experiments have been performed not only in the brain but in several body districts, including the skeletal muscle. Back in 1986 Le Bihan et al. observed that the water flowing in the micro vascular network and in the vessels was contributing to the acquisition of data at very low diffusion sensitization, and proposed the “Intra- Voxel Incoherent Motion” (IVIM) model. IVIM can be seen either as a model to obtain measures of pseudo-diffusion, or as a technique to obtain perfusion free ADC measures, thus recognizing it as an artifact. Although dMRI and DTI were applied to the skeletal muscle since its early days, later evolutions as Diffusion Kurtosis Imaging have only recently been applied to the skeletal muscle to fit dMRI data acquired at strong diffusion sensitization. The concepts of IVIM and DKI are developed in Chapter V, where the effects of the first on DTI and DKI, as well as the relation between DTI and DKI metrics are investigated through simulations and MRI data of the calf. In line with the current dMRI literature, the first 5 chapters of this thesis depict the diffusion signal as a complex measure arising from multiple tissue components. Chapter VI investigates a multi-compartment pseudo-continuous deconvolution approach, a technique that does not require explicit modeling of the tissues. Finally, Chapter VII presents an overview of other research topics I have work on during the PhD.

L’Imaging mediante Risonanza Magnetica pesata in diffusione (diffusion-weighted Magnetic Resonance Imaging, dMRI) è una tecnica diagnostica in grado di fornire metriche correlate alla microstruttura dei tessuti. L’imaging pesato in diffusione (Diffusion Weigted Imaging, DWI) e tecniche derivate, quali il coefficiente di diffusione apparente (Apparent Diffusion Coefficient, ADC), in virtù della loro sensibilità ai cambiamenti microstrutturali nei tessuti, possono essere considerate lo stato dell’arte nella diagnosi di ictus ed ischemia cerebrale dai primi anni 90. Nel 1994 Basser e colleghi hanno introdotto l’imaging basato sul tensor di diffusione (Diffusion Tensor Imaging, DTI), la prima tecnica di quantificazione in grado di descrivere l’anisotropia del processo diffusivo nei tessuti biologici. Nel capitolo II sono illustrati i risultati di uno studio effettuato sulla sostanza bianca di pazienti affetti da Atassia di Friedreich con il modello DTI. Dopo oltre 20 anni dalla sua presentazione il modello DTI è ancora ampiamente utilizzato, tuttavia molteplici limitazioni sono state dimostrate spingendo verso un suo superamento, con particolare riferimento alla bassa specificità del modello e alla coesistenza di molteplici tessuti caratterizzati da architetture differenti. Inoltre, il modello tensoriale può essere applicato solo a dati acquisiti in uno specifico intervallo di pesature in diffusione, al di fuori del quale l’effetto delle membrane biologiche è non trascurabile originando fenomeni detti di diffusione non-gaussiana, che violano gli assunti del modello. Su questi argomenti vertono i capitoli III e IV, proponendo due differenti approcci per superare le limitazioni del DTI. Un’altra tecnica molto diffusa per analizzare il segnale dMRI è la deconvoluzione sferica (Spherical Deconvolution, SD), presentata nel capitolo IV in una formulazione tessuto-specifica ed applicata a soggetti di controllo e un paziente affetto da sclerosi multipla per derivare metriche specifiche a sostanza bianca, grigia e fluido cerebro-spinale. Storicamente, la dMRI è stata applicata non solo all’encefalo ma a diversi distretti periferici, incluso il muscolo scheletrico. Nel 1986 Le Bihan e colleghi osservarono come il segnale proveniente dall’acqua fluente nei vasi periferici e nella rete micro vascolare contribuissero al segnale dMRI acquisito con piccolo pesatura in diffusione, proponendo il modello “Intra- Voxel Incoherent Motion” (IVIM) per spiegarlo. IVIM può essere visto come un modello per ottenere misure di pseudo-diffusione o come una tecnica per ottenere misure di ADC ripulite dall’effetto della perfusione, categorizzandola come un artefatto. Nonostante la dMRI e il DTI siano stati applicati al muscolo scheletrico sin dalle origini, solo in tempi recenti evoluzioni quali il Diffusion Kurtosis Imaging sono state sperimentate con successo su dati muscolari acquisiti a forte pesatura in diffusione. I concetti di IVIM e DKI sono sviluppati nel capitolo V, dove gli effetti del primo su DTI e DKI, nonchè la relazione tra DTI e DKI sono analizzate mediante simulazioni e dati MRI della gamba inferiore. In linea con l’attuale letteratura dMRI, i primi 5 capitoli di questa tesi mostrano il segnale in diffusione come misura eterogenea. Il capitolo VI propone l’analisi di un metodo di deconvoluzione multi-compartimentale e pseudo-continuo, tecnica che non richiede di modellizzare esplicitamente il segnale dMRI. Infine, il capitolo VII presenta un sommario di altri argomenti di ricerca sviluppati nel corso degli studi di dottorato.