Role of YAP/TAZ in Mechanotransduction

Cells perceive their microenvironment not only through soluble signals but also in term of physical and mechanical cues, such as extracellular matrix (ECM) stiffness or confined adhesiveness. By mechanotransduction systems, cells translate these stimuli into biochemical signals controlling multiple aspects of cell behavior, including growth, differentiation and cancer malignant progression; but how rigidity mechanosensing is ultimately linked to activity of nuclear transcription factors remains poorly understood. Here we report the identification of the Yorkie-homologues YAP and TAZ as nuclear relays of mechanical signals exerted by ECM rigidity and cell-shape. This regulation requires Rho activity and tension of the acto-myosin cytoskeleton but is independent from the Hippo/LATS cascade. Crucially, YAP/TAZ are functionally required for differentiation of mesenchymal stem cells induced by ECM stiffness and for survival of endothelial cells regulated by cell geometry; conversely, expression of activated YAP overrules physical constraints in dictating cell behavior. These findings identify YAP/TAZ as sensors and mediators of mechanical cues instructed by the cellular microenvironment.

Le cellule percepiscono il loro microambiente non solo attraverso molecole segnale e fattori solubili ma anche attraverso stimoli fisici e meccanici. Le cellule traducono questi stimoli in segnali biochimici attraverso un processo definito meccanotrasduzione, in grado di regolare numerosi aspetti del comportamento cellulare, tra cui crescita, differenziamento e progressione tumorale. Tuttavia, non è ancora noto come la percezione dei segnali meccanici si traduca nell’attivazione di specifici fattori di trascrizione a livello nucleare. Questo lavoro individua YAP (Yes-associated protein), e TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif, anche noto come WWTR1), omologhi di Yorkie in Drosophila, quali fattori di trascrizione in grado di rispondere ai segnali meccanici generati dalla rigidità della matrice extracellulare e dalla forma propria di ogni singola cellula. Questa regolazione richiede l’attivazione della GTPase Rho e la presenza di un citoscheletro di actina contrattile, ma è indipendente dall’attività della via di segnale delle chinasi Hippo e LATS. Non solo YAP/TAZ vengono regolati da segnali meccanici, ma sono anche funzionalmente richiesti per il differenziamento delle cellule staminali mesenchimali indotto dalla stiffness (elasticità o rigidità) della matrice e per la sopravvivenza delle cellule endoteliali regolata dalla geometria cellulare. In maniera complementare, l’espressione di una forma attivata di YAP domina sull’azione degli stimoli fisici nel determinare il destino cellulare. Queste scoperte identificano YAP/TAZ come sensori e mediatori degli stimoli meccanici indotti dal microambinete cellulare.