Primary Aldosteronism in Elderly Patients: evaluation of Aldosterone renin ratio cut-off value in different groups of age and immunohistochemical adrenocortical variations with age

Primary aldosteronism (PA) is common, but usually overlooked in the old patients in whom the already high absolute risk of cardiovascular events, particularly atrial fibrillation, can be further increased by PA. First part of the project. Background: Aldosterone/renin ratio (ARR) is currently regarded as the most reliable and available screening test for PA, however, the falling accuracy of ARR with increasing age has posed crucial challenge for PA screening among aged population. Methods, patients and results: To clarify potential effects of age on screening of PA, subjects from two datasets, prospectively recruited (dataset 1 and dataset 2) and from a third merged dataset (dataset 3), with PA and non-PA final diagnosis, were subdivided into four age groups. We assessed whether the basal ARR could be set to a higher cut-off value in older patients furnishing a diagnostic gain. We found that a higher ARR cut-off value of 57.44 ng/mIU for cohort 1 and merged cohort of patients and of 45.56 ng/mIU for cohort 2, in patients older than 70 years old, showed a higher positive likelihood and diagnostic odds ratio, hence the false-positive rate fell exponentially, and, conversely, the specificity increased with rising ARR values in oldest patients. Conclusions: These results indicate that a higher ARR cut-off value in patients older than 70, can simplify the diagnostic workup, resulting in saving of money and resources, offering the chance of diagnosis and the right therapy (medical or surgical) for a better control of blood pressure (BP). Second part of the project. Background: Both aging and inappropriate secretion of aldosterone increase the risk for developing cardiovascular disease; however, the influence of aging on aldosterone secretion and pathology is not well understood. Methods, patients and results: The relationship between age, biochemical variables and adrenal aldosterone synthase (CYP11B2) expression was evaluated in 40 adrenal glands from adrenalectomized PA patients. Following immunohistochemistry, abnormal foci of CYP11B2-expressing cells, called aldosterone-producing cell clusters (APCC), in the zona glomerulosa (ZG) of the adrenal cortical, were analyzed. Our results showed a positive correlation between plasma aldosterone concentration (PAC), ARR and age in this cohort of patient; APCC number and APCC total area (normalized for the total cortical area) were not age correlated. No correlation was found between direct renin concentration (DRC), PAC and number of APCC and APCC total area, but these two histopathological variables were negative correlated with ARR. Conclusions: Our small cohort of PA patients didn’t confirm an age-dependent decrease of normal zona glomerulosa CYP11B2 expression and an increase of aldosterone-producing cell cluster expression too. Future researches will be focused on the role of APCCs through aging in different clinical and biochemical set of aldosterone producing adenoma (APA) patients from a bigger cohort of patients.

La diagnosi di iperaldosteronismo primario (PA) è comune, ma solitamente sottovalutata nei pazienti anziani in cui il già elevato rischio assoluto di eventi cardiovascolari, in particolare la fibrillazione atriale, può essere ulteriormente peggiorato dal PA. Prima parte del progetto. Il rapporto aldosterone/renina (ARR) è attualmente considerato il test di screening più affidabile e disponibile per la diagnosi di PA, tuttavia, la minore accuratezza dell'ARR con l'aumentare dell'età ha rappresentato una sfida cruciale per lo screening della PA tra la popolazione anziana. Per chiarire i potenziali effetti dell'età sullo screening del PA, pazienti da due dataset (dataset 1 e dataset 2), con diagnosi finale di PA e non-PA, reclutati in modo prospettico, e da un terzo dataset risultato dalla fusione dei primi due (dataset 3), sono stati suddivisi in quattro gruppi di età. Abbiamo valutato se l'ARR basale potesse essere impostato su un valore soglia più elevato nei pazienti più anziani fornendo un guadagno diagnostico. Il risultato è stato che un valore soglia di ARR di 57,44 ng/mIU per la prima e la terza coorte di pazienti, e di 45,56 ng/mIU per la seconda, in pazienti di età superiore ai 70 anni, corrisponde ad un maggiore valore predittivo positivo e maggiore diagnostic odds ratio; questo determina una riduzione in modo esponenziale del tasso di falsi positivi con una specificità diagnostica maggiore per valori di ARR superiori al valore soglia indicato, nei pazienti sopra i 70 anni di età. Questi risultati indicano che un valore soglia di ARR più elevato nei pazienti di età superiore ai 70 anni, può semplificare l'iter diagnostico, con conseguente risparmio di risorse e spesa medica, offrendo la possibilità di una diagnosi più accurata e la giusta terapia (medica o chirurgica) per un miglior controllo della pressione arteriosa. Seconda parte del progetto. Sia l'invecchiamento che la secrezione inappropriata di aldosterone aumentano il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari; tuttavia, l'influenza dell'invecchiamento sugli aspetti anatomopatologici e immunoistochimici della corticale surrenalica sono ancora non ben definiti. La relazione tra età, variabili biochimiche ed espressione dell'aldosterone sintetasi surrenalica (CYP11B2) è stata valutata in 40 surreni di pazienti affetti da PA surrenalectomizzati. Eseguita l’analisi immunoistochimica, sono stati analizzati i focolai anomali di cellule che esprimono CYP11B2, chiamati cluster di cellule produttrici di aldosterone (APCC), nella zona glomerulosa (ZG) della corticale surrenalica. I nostri risultati hanno mostrato una correlazione positiva tra concentrazione plasmatica di aldosterone (PAC), ARR ed età. La nostra piccola coorte di pazienti affetti da PA non ha confermato una diminuzione età-dipendente della normale espressione del CYP11B2 della zona glomerulosa e un aumento dell'espressione del cluster di cellule produttrici di aldosterone. L’obiettivo futuro è di focalizzare la nostra ricerca sul ruolo delle APCC nell'invecchiamento in diversi gruppi clinici e biochimici di pazienti affetti da PA in una più ampia coorte di pazienti.