Modelli a parametri concentrati di flussi sanguigni in condizioni patologiche congenite e sesso-specifiche

In this thesis, complex cardiovascular interactions under pathophysiological conditions are studied with 0D models: i) Fontan circulation: although it has been widely studied, a deep understanding of the typical drawbacks, i.e., reduced cardiac output (CO), increased central venous pressure (CVP), and high pulmonary vascular resistance (PVR), is still missing. 0D models show that diastolic ventricular pressure intrinsically affects the suboptimal hemodynamics. Moreover, adult and pediatric cases are derived, and the effects of high PVR are analyzed. The comparison highlights the ability to capture the intrinsic features of each circulation thanks to age-specific parameters, but also, the Fontan circulation is more sensitive than the biventricular one to PVR changes. ii) Right ventricular (RV) dysfunction: the importance of the RV has been underestimated, and a deep gap still exists on the clinical management. To overcome the gap and improve knowledge about RV, a numerical model able to compute the key features of RV dysfunction is developed. The model captures the passive conduit behavior of RV for severe degrees of dysfunction, supporting the clinical finding that the appearance of a late peak in pulmonary flow is intrinsically related to an increased ventricular stiffness. iii) Ventricular outflow tract (VOT) obstruction: numerical literature has mainly focused on adult aortic stenosis; however, also primary cardiac tumors may cause VOT obstruction, and these pathologies are more dangerous in pediatric patients than in adults due to the fast rate of growth, compared to the small heart dimensions. Thus, a pediatric numerical model able to reproduce the hemodynamic changes that arise when the right or left VOT is obstructed is developed. The model reliably predicts changes in shape, pressure gradient and CO. iv) Sex-specific cardiovascular modeling: the importance of sex has been developing only in recent years, and clinical research has highlighted that exist hemodynamic differences between men and women. The same attention does not hold for the numerical research in which models are still calibrated with typical male parameters, i.e., 70 kg and 175 cm. To overcome this gap and improve the awareness of sex-research, a woman-specific model is developed and validated with only female-specific clinical data. The model is also compared with a male-specific model, highlighting the need to consider sex also in the numerical research. v) Pregnancy: is a unique dynamic process in which significant hemodynamic and structural changes arise in the maternal circulation. However, prior modeling studies have focused almost exclusively on the fetal side and/or on the interaction between the mother and the fetus. Only two previous works considered the whole maternal circulation, however, they did not study the structural remodeling that occurs during gestation. Thus, for the first time, a model able to capture the hemodynamic and structural changes during gestation is developed. It is hypothesized that cardiac remodeling is governed by homeostatic values of myofiber and wall shear stresses, and results are promising. Thus, the prediction of cardiac remodeling could have a significant impact not only in the modelling field, but also in the physiological field. A wide range of significant topics in the cardiovascular field have been analyzed in this thesis, tied them together into a cohesive theme: even if all the topics have a significant scientific, social, and ethical relevance, they have not been widely studied in previous works. The purpose of this thesis is hence to improve the knowledge of complex cardiovascular pathophysiological conditions, which in future may lead to new tools to improve the diagnosis and the treatment of these complex conditions. The work presented in this thesis has been developed in collaboration with Pediatric Cardiologists and Heart Surgeons of the University Hospital of Padova (Italy).

In questa tesi, complesse interazioni cardiovascolari in condizioni fisiopatologiche sono studiate con modelli 0D: i) La circolazione di Fontan: nonostante sia stata ampiamente studiata in letteratura, manca ancora una profonda comprensione delle tipiche complicanze, e.g., riduzione della gittata cardiaca (cardiac output, CO), aumento della pressione venosa centrale (central venous pressure, CVP), ed elevata resistenza polmonare (pulmonary vascular resistance, PVR). I modelli 0D evidenziano che la pressione diastolica ventricolare influisce intrinsecamente sull'emodinamica non ottimale di Fontan. Inoltre, sono confrontati casi adulti e pediatrici e analizzati gli effetti di un'elevata PVR. Le caratteristiche intrinseche di ogni circolazione vengono riprodotte grazie a parametri età-specifici, e la circolazione di Fontan è più sensibile di quella biventricolare a PVR. ii) Disfunzione ventricolare destra: l'importanza del ventricolo destro (right ventricle, RV) è stata sottovalutata, ed esiste ancora una profonda lacuna nella gestione clinica. Per questo motivo, un modello 0D è utilizzato per calcolare le caratteristiche emodinamiche intrinseche delle disfunzioni di RV. Il modello è in grado di riprodurre il “comportamento a condotto passivo” di RV per gradi severi di disfunzione, supportando l’idea clinica che la comparsa di un picco tardivo nel flusso polmonare è intrinsecamente legata ad una maggiore rigidità ventricolare. iii) Ostruzione del tratto di efflusso ventricolare (ventricular outflow tract, VOT): la letteratura numerica si è concentrata principalmente sulla stenosi aortica degli adulti; tuttavia, anche i tumori cardiaci primari possono causare l'ostruzione del VOT e queste patologie sono più pericolose nei pazienti pediatrici che negli adulti a causa del rapido tasso di crescita rispetto alle piccole dimensioni del cuore. Si è sviluppato un modello 0D pediatrico in grado di riprodurre i cambiamenti emodinamici che si verificano quando il VOT destro o sinistro è ostruito. Il modello prevede in modo affidabile i cambiamenti di forma delle onde di flusso e pressione, il gradiente di pressione e il CO. iv) Modellazione cardiovascolare sesso-specifica: l’importanza del sesso nella ricerca si è diffusa solo negli ultimi anni, e la ricerca medica ha mostrato che esistono differenze emodinamiche tra uomini e donne. La stessa attenzione ancora manca nella ricerca numerica, con modelli calibrati considerando il caso standard di un soggetto di 70 kg e 175 cm. Per superare questa lacuna, è stato creato un modello 0D donna-specifico, validandolo con soli dati clinici femminili, e il confronto con un modello uomo-specifico mostra la necessità di considerare il sesso anche nella modellazione numerica. v) Gravidanza: è un processo dinamico unico, in cui nella circolazione materna si verificano significativi cambiamenti emodinamici e strutturali. Tuttavia, in letteratura gli studi di modellazione si sono concentrati quasi esclusivamente sul lato fetale e/o sull'interazione tra la madre e il feto. Solo due lavori hanno considerato l'intera circolazione materna, ma non hanno studiato il rimodellamento strutturale che si verifica durante la gestazione. Così, è stato sviluppato un modello in grado di riprodurre i cambiamenti emodinamici e strutturali durante la gestazione. Si ipotizza che il rimodellamento cardiaco sia governato da valori omeostatici di stress della miofibra e sforzi di taglio a parete, e i risultati sono promettenti. In questa tesi è stata analizzata un'ampia gamma di argomenti significativi in ambito cardiovascolare, cercando di ampliare le conoscenze di tali condizioni fisiopatologiche. L’obiettivo è, in un futuro, di creare nuovi strumenti per migliorare la diagnosi e il trattamento di queste complesse condizioni cardiovascolari.