Il Monitoraggio Terapeutico Degli Inibitori di Chinasi Ciclina-Dipendenti e del Letrozolo nel Trattamento Personalizzato del Carcinoma Mammario

Breast cancer screening and management have had a great evolution in the past decades. Despite that, this tumor disease still remains a life-threatening condition, representing about 27% of all cancers in women, and a non-negligible percentage of cases progresses to or has an advanced stage at diagnosis. About 75% of metastatic breast cancers are hormone-dependent and can be treated with endocrine therapy but the response to treatment decreases over time due to drug resistance. Palbociclib, ribociclib, and abemaciclib are members of a novel family of compounds, named cyclin-dependent kinase inhibitors (CDKi), which are given in association to endocrine therapy to treat hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor 2 negative (HER2-) locally advanced or metastatic breast cancer. The narrow therapeutic window of these new drugs and the inter-patient variability in pharmacokinetics lead to a non-homogeneous toxicity profile in the treated population. In some cases, due to the occurrence of high-grade adverse reactions, dose reduction or therapy discontinuation are required. As regards exposure-response relationship for ribociclib and abemaciclib, pharmacokinetic-pharmacodynamic studies suggest that treatment efficacy relies on sustained drug plasma levels, while concerning treatment tolerability analyses, both palbociclib and ribociclib plasma exposure seem to be related to hematologic toxicity. Further, a clear relationship between drug exposure and efficacy is reported for letrozole, an anti-hormonal drug associated to palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. These data support the necessity of dose personalization by means of therapeutic drug monitoring (TDM) but a pharmacokinetic target has not yet been identified, except for letrozole. The here presented study aimed to develop and validate LC-MS analytical methods to be employed in TDM studies and practice. Secondly, sample collection for TDM is traditionally based on a blood drawn, which requires healthcare personnel for sampling and technicians and laboratory tools for sample processing and storage, and therefore the patient to move to a health facility. To overcome these pitfalls, increase patient autonomy and reduce costs, the feasibility of performing TDM by dried blood spot (DBS) sampling was investigated. With this aim, both DBS and plasma samples from patients enrolled in a clinical protocol were collected, processed and quantified. After DBS analysis, different calculation protocols to translate DBS to plasma levels have been developed and applied to patients’ samples showing that DBS approach is a suitable alternative to plasma sampling for palbociclib, ribociclib, and letrozole TDM. Finally, in this study, the evidence in favor of a high inter-individual variability in drug exposure is limited by the low number of collected samples but these preliminary data showed that a non-negligible share of patients was not adequately exposed to palbociclib, ribociclib, abemaciclib, and letrozole.

Lo screening e la gestione clinica del carcinoma mammario si sono considerevolmente evoluti negli ultimi decenni. Purtuttavia, questa patologia tumorale costituisce a tutt’oggi una condizione potenzialmente letale, che rappresenta il 27% di tutti i tumori femminili, e una quota non trascurabile di casi progredisce o si presenta a stadi avanzati alla diagnosi. Circa il 75% dei carcinomi mammari metastatici sono ormono-dipendenti e possono essere trattati con la terapia endocrina ma la risposta al trattamento si riduce nel tempo a causa di fenomeni di resistenza al farmaco. Palbociclib, ribociclib e abemaciclib sono composti di una nuova classe di composti denominata inibitori di chinasi ciclina-dipendenti (CDKi), e sono somministrati in associazione alla terapia endocrina per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ormono-dipendente (HR+) che non presentano recettori per il fattore di crescita dell’epidermide di tipo 2 (HER2-). La ristretta finestra terapeutica di questi farmaci e la variabilità inter-individuale nella farmacocinetica portano ad un profilo di tossicità non omogeneo nella popolazione trattata. In molti casi, l’insorgenza di reazioni avverse gravi comporta la necessità di ridurre la dose somministrata o di discontinuare la terapia. Per quanto riguarda la relazione tra esposizione al farmaco e la risposta terapeutica, sia per ribociclib che per abemaciclib, studi di farmacocinetica e farmacodinamica affermano che l’efficacia della terapia dipenda da un’esposizione sostenuta al farmaco, mentre per quanto riguarda il profilo di tollerabilità, è stato osservato che la tossicità ematologica derivante da palbociclib e ribociclib è correlata ai livelli di esposizione al farmaco. In letteratura inoltre è stata riportata una chiara relazione tra l’esposizione e l’efficacia terapeutica per il letrozolo, un farmaco antiormonale prescritto in associazione a palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. Questi dati supportano l’ipotesi di una necessaria personalizzazione della dose per mezzo del monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) sia necessario ma per queste terapie attualmente non è stato ancora identificato un target farmacocinetico a cui fare riferimento, ad eccezione del letrozolo. Lo studio qui presentato ha avuto come obiettivo quello di sviluppare e validare metodi analitici basati sulla tecnica LC-MS da impiegare in studi sul TDM e nel suo impiego clinico. Secondariamente, si è considerato che il sistema di campionamento tradizionale impiegato nel TDM comporta un prelievo venoso, il che richiede l’intervento di personale sanitario per il campionamento e di tecnici ed adeguata strumentazione di laboratorio per il processamento e la conservazione del campione, nonché implica che il paziente debba recarsi presso una struttura sanitaria. Per ovviare a questi aspetti che rendono tale pratica costosa e difficilmente accessibile ai pazienti, si è analizzata la fattibilità di impiegare il TDM di questi farmaci su campioni di sangue essiccato (DBS). A questo scopo, sono stati raccolti, processati e quantificati sia campioni plasmatici che DBS da pazienti arruolate in un protocollo clinico dedicato. Dopo aver analizzato i DBS, diversi modelli di calcolo sono stati testati per tradurre il dato ottenuto dal DBS stesso in concentrazioni plasmatiche. A livello preliminare, è stato dimostrato che il DBS possa costituire un’alternativa alla matrice plasmatica per il TDM di palbociclib, ribociclib e letrozolo. In questo studio le evidenze a favore di un’elevata variabilità nell’esposizione al farmaco sono limitate a causa della ridotta numerosità del campione. Ciononostante, una quota considerevole di pazienti ha mostrato un’inadeguata esposizione a palbociclib, ribociclib, abemaciclib e letrozolo.