STUDIO INDIRETTO DELLA DISCONNESSIONE NELLE LESIONI CEREBRALI FOCALI: PREDIZIONE DEI DEFICIT POST-ICTUS E CORRELAZIONE CON L'OUTCOME NEL GLIOBLASTOMA.

Grazie ai progressi che le neuroscienze hanno raggiunto nelle ultime due decadi è stato possibile comprendere come il cervello sia organizzato in un sistema di network le cui interconnessioni si modificano dinamicamente nel corso del tempo. Come conseguenza, i deficit neurologici secondari a lesioni cerebrali focali sono dovuti non solo al danno tissutale locale, ma anche a un’ampia disfunzione dei network cerebrali causata dalla disconnessione strutturale, funzionale e metabolica. Ciononostante, attualmente nella pratica clinica in neurologia si affrontano le lesioni focali del cervello senza considerarne gli effetti sulla connettività. Un motivo potrebbe consistere nel fatto che le metodiche di studio della connettività sono articolate e complesse e quindi poco adatte a essere implementate nella patica clinica. Recentemente nuove strategie metodologiche hanno permesso di stimare indirettamente la disconnessione funzionale e strutturale utilizzando solo immagini strutturali. Ciò è possibile grazie all’uso di atlanti di connettività strutturale o funzionale derivati da centinaia di soggetti sani, cui viene sovrapposta la lesione del paziente derivandone le connessioni che la intersecano. In questo modo è possibile stimare il possibile effetto della lesione sulla connettività cerebrale ottenendo delle mappe di disconnessione di tutto il cervello. Queste mappe non necessitano quindi né di sequenze MRI (magnetic resonance imaging) dedicate né di complesse analisi rendendo quindi questo approccio potenzialmente di facile applicabilità in un contesto clinico. In questa tesi abbiamo applicato questi metodi indiretti di stima della disconnessione su pazienti affetti da ictus e, per la prima volta, su pazienti con tumori cerebrali (glioblastoma). Attraverso la stima della disconnessione abbiamo quantificato la predizione dei deficit neuro-cognitivi post-ictus portando alla luce i considerevoli limiti di quella funzionale. Abbiamo poi esplorato la possibile relazione fra la disconnessione strutturale e prognosi nei pazienti affetti da glioblastoma dimostrando come l’ampiezza della disconnessione correla con la sopravvivenza. Infine, in un altro studio sui pazienti affetti da glioblastoma abbiamo valutato la possibile presenza di una relazione tra il tipo e la quantità di infiltrato leucocitario intratumorale e indici di intensità e omogeneità del segnale MRI. È emerso che alcuni indici MRI variano a seconda del rapporto tra due popolazioni di macrofagi con diverso ruolo sull’immunosoppressione tumorale. In conclusione, la strategia indiretta di stima della disconnessione e l’approccio multidisciplinare descritti in questa tesi appaiono promettenti nell’affrontare problematiche di tipo clinico e potrebbero contribuire a ridurre il divario tra la ricerca in neuroscienze e la pratica clinica in neurologica.

Advances in neuroscience disclosed that brain is organized in functional networks whose interconnections dynamically changes in the course of time. Accordingly, neurological deficits in focal lesions reflect both structural damage at the site of injury, and widespread network dysfunction caused by structural, functional, and metabolic disconnection. Nonetheless, this organization is often neglected in clinical neurological practice which is still based on a localizationist paradigm. A possible explanation may be that the study of connectivity is hardly simple, it is expensive, and it is not easily implemented in clinical practice. Recent methods allow for the estimation of structural and functional disconnection from clinical structural imaging. This is achieved by embedding a patient’s lesion into an atlas of functional and structural connections in healthy subjects and deriving the ensemble of structural and functional connections that pass through the lesion, thus indirectly estimating its impact on the whole brain connectome. This indirect assessment of network dysfunction is more readily available than direct measures of functional and structural connectivity obtained with functional and diffusion MRI, respectively, and it is theoretically applicable to a wide variety of disorders. In the present thesis we applied indirect methods of disconnection to distinct cohorts of patients with stroke and brain tumor (glioblastoma). We quantified the post stroke deficit prediction of indirect functional and structural connectivity methods revealing critical limits of the functional approach. We also applied the indirect estimation of structural connectivity to explore the correlation with clinical outcome in glioblastoma, demonstrating a correlation between the amount of structural disconnection and the overall survival. In the latter study, we evaluated in a cohort of patients with glioblastoma the possible relationships between the leukocyte’s infiltration within the tumor and MRI-derived features. We found that the ratio between two populations of macrophages with a different immune polarization correlated with imaging features despite the different dimensional scale. In conclusions, indirect strategy to estimate disconnection and the multidisciplinary approaches herein described appear promising in addressing clinical questions and may help fill the gap between clinical practice and neuroscience research.