Identificazione di nuovi mediatori e vie di segnale che promuovono la rigenerazione nervosa periferica

The peripheral nervous system (PNS) is affected in many neurodegenerative conditions ranging from acute mechanical traumas, neurotoxins or autoantibodies to neuropathologies, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Although different in terms of aetiology, they are characterized by functional and/or physical denervation and neuroparalysis. Many of these conditions affect or begin from the nerve terminals in the periphery, with early morphological changes and functional deficits occurring at the neuromuscular junction (NMJ) before full manifestation of symptoms. Depending on the extent of damage, nerve regeneration leads to a complete or, more frequently, to a partial rescue of the neuromuscular function. Successful PNS maintenance and regeneration relies on the cross-talk of several cellular components of the system. At the NMJ these include the motor axon terminal (MAT), the Perisynaptic Schwann Cells (PSC) and the muscle fibre (MF). Altogether, they form a tripartite system representing a privileged point of observation to study the inter- and intra-cellular signalling taking place during peripheral degeneration and regeneration, which is fundamental to develop novel therapies to sustain the regenerative programs and to counteract degeneration. In our lab, we developed an innovative strategy based on the use of animal presynaptic neurotoxins that cause a localized damage of the presynaptic nerve terminal followed by its complete regeneration, to identify the molecular determinants driving peripheral nerve degeneration, regeneration and plasticity. Leveraging on this original method, the focus of this work is the identification of signalling molecules involved in the recovery from acute forms of peripheral nerve damage, and to test them as therapeutical candidates to contrast the progression of chronic neurodegenerative conditions. In the first part of my thesis I tested the involvement of a small neuropeptide, Urocortin 2 (Ucn2) in an acute model of degeneration, appointing this stress-related hormone as a novel neuro-regenerative factor. In the second part I worked on a molecular axis (CXCL12α-CXCR4) recently identified by our group as a crucial player in nerve regeneration after acute PNS damage. By activating CXCR4 through a specific agonist named NUCC-390, I tested whether the stimulation of this signalling pathway could support peripheral nerve regeneration and sustain NMJ maintenance and PNS function also in a chronic neurodegenerative condition like ALS.

Il sistema nervoso periferico (SNP) è affetto da molte patologie neurodegenerative che spaziano dai traumi meccanici alle neurotossine a patologie da autoanticorpi e neuropatologie come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Nonostante differiscano per l’eziologia, sono tutte caratterizzate da denervazione funzionale e/o fisica e da neuroparalisi. Molte di queste condizioni colpiscono il terminale nervoso nella periferia, con cambiamenti morfologici precoci e deficit funzionali che si sviluppano alla giunzione neuromuscolare (GNM) prima della manifestazione dei sintomi. Sulla base dell’entità del danno, la rigenerazione nervosa può portare ad un recupero completo o parziale della funzione neuromuscolare. Il mantenimento e la rigenerazione del SNP si basano sulla comunicazione che avviene tra le componenti del sistema. Alla GNM queste includono il terminale del motoneurone, le cellule di Schwann perisinaptiche e la fibra muscolare. Insieme formano un sistema tripartito che rappresenta un punto di vista privilegiato per lo studio dei segnali intra ed intercellulari scambiati durante la degenerazione e rigenerazione, fondamentale per lo studio di terapie mirate a sostenere i programmi di rigenerazione e contrastare la degenerazione. Nel nostro laboratorio è stata sviluppata una strategia originale basata sull’uso di neurotossine presinaptiche animali che causano un danno localizzato del terminale presinaptico seguito dalla sua completa rigenerazione, per identificare i determinanti molecolari che guidano la degenerazione, la rigenerazione e la plasticità dei nervi periferici. Sulla base di questo approccio originale, lo scopo di questo lavoro è l’identificazione di molecole di segnale coinvolte nel recupero da forme acute di danno del SNP, per estenderli come bersaglio terapeutico per contrastare malattie neurodegenerative croniche. Nella prima parte della tesi ho esaminato il coinvolgimento di un neuropeptide, Urocortin 2 in un modello acuto di degenerazione, identificando un nuovo ruolo come fattore neurorigenerativo a questo ormone correlato allo stress. Nella seconda parte ho lavorato su un asse molecolare (CXCL12α-CXCR4) recentemente identificato come un elemento cruciale nella rigenerazione nervosa a seguito di danno acuto al SNP. Attivando CXCR4 con uno specifico agonista, NUCC-390, ho analizzato se la stimolazione di questa via di segnale potesse supportare la rigenerazione nervosa periferica e sostenere il mantenimento della GNM in una patologia neurodegenerativa cronica quale la SLA.