BIOMARCATORI CIRCOLANTI E FATTORI CLINICI ASSOCIATI CON LA PROGNOSI NEI PAZIENTI CON CARCINOMA EPATOCELLULARE

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide and, despite recent advances in its management, it is still burdened with high mortality. Prognostic prediction in HCC is very complex and several variables (among which tumor burden, residual liver function and clinical conditions) must be considered. With the aim of accurately stratify patient prognosis, reliable circulating biomarkers are urgently needed. Indeed, alpha-fetoprotein (AFP), despite being commonly used in HCC, is not completely satisfactory in prognostic prediction. The primary aim of this thesis was to evaluate as potential circulating prognostic biomarkers some molecules involved in HCC development and progression. In particular, serpins (squamous cell carcinoma antigen [SCCA]-IgM), angiogenesis molecules (hypoxia-inducible factor [HIF]-1 and vascular endothelial growth factor [VEGF]), microRNAs (miR-21 and miR-122), prostaglandins (prostaglandin E2) and inflammatory-based scores (platelets-to-lymphocytes ratio [PLR] and neutrophils-to-lymphocytes ratio [NLR]) were investigated. In the second part of the thesis, surveillance, cancer stage and treatment, which are essential clinical aspects to be considered for improving patient survival, were investigated. The results obtained demonstrate that the biomarkers evaluated are potentially useful in stratifying patient prognosis and deserve a validation in large prospective studies. Moreover, the results of this thesis confirm the central importance of surveillance, provide the rationale for appropriate staging and treatment of large monofocal tumors, show the changes over time of transarterial chemoembolization application and effectiveness, and demonstrate the efficacy and safety of capecitabine in the treatment of HCC. In this personalized and precision medicine era, the development of prognostic and predictive biomarkers, possibly useful also in guiding treatment, and a careful clinical management are fundamental to improve patient survival.

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è uno dei tumori più comuni al mondo e, nonostante i recenti progressi nella sua gestione, è ancora gravato da un'elevata mortalità. La previsione della prognosi nei pazienti con HCC è molto complessa e devono essere considerate diverse variabili (tra cui il carico tumorale, la funzionalità epatica residua e le condizioni cliniche). Allo scopo di stratificare accuratamente la prognosi del paziente, è inoltre necessario identificare biomarcatori circolanti affidabili. Infatti, l'alfa-fetoproteina (AFP), nonostante sia comunemente usata nell'HCC, non è completamente soddisfacente come marcatore prognostico. L'obiettivo primario di questa tesi è stato quello di valutare alcune molecole coinvolte nello sviluppo e nella progressione dell'HCC, come potenziali biomarcatori prognostici circolanti. In particolare, sono state studiate serpine (squamous cell carcinoma antigen [SCCA]-IgM), molecole di angiogenesi (hypoxia-inducible factor [HIF]-1 and vascular endothelial growth factor [VEGF]), microRNA (miR-21 e miR-122), prostaglandine (prostaglandina E2) e score infiammatori (platelets-to-lymphocytes ratio [PLR] and neutrophils-to-lymphocytes ratio [NLR]). Nella seconda parte della tesi sono stati indagati la sorveglianza, lo stadio tumorale e il trattamento, aspetti clinici essenziali da considerare per il miglioramento della sopravvivenza del paziente. I risultati ottenuti dimostrano che le molecole valutate sono potenzialmente utili nella stratificazione della prognosi del paziente e meritano una validazione in ampi studi prospettici. Inoltre, i risultati di questa tesi confermano l'importanza centrale della sorveglianza, forniscono il razionale per un'appropriata stadiazione e trattamento di grandi tumori monofocali, mostrano i cambiamenti nel tempo dell’uso e dell’efficacia della chemioembolizzazione transarteriosa, e dimostrano l’efficacia e la sicurezza della capecitabina nel trattamento dell'HCC. In quest’era della medicina personalizzata e di precisione, lo sviluppo di biomarcatori prognostici e predittivi, potenzialmente utili anche nel guidare il trattamento, e un'attenta gestione clinica sono fondamentali per migliorare la sopravvivenza del paziente.