Combinare approcci tempo-dipendenti e tempo-indipendenti nella scoperta di farmaci

Computer aided drug discovery (CADD) approaches have affirmed their role in many industrial and academic contexts as precious tools to rationalize and speed up the early stages of drug discovery pipelines. Starting from simple approaches focus only on the ligand properties and activities (ligand based methods), with the increasing number of available structural information regarding receptors a shift toward a new class of methods, called structure based approaches, occurred during the past 30 years. This PhD thesis focus on this class of CADD approaches (homology modelling, molecular docking, molecular dynamics) and show different application of these methods in various contexts: from virtual screening to the elucidation of the protein-ligand recognition process at the atomistic level, from small soluble proteins to G-Protein coupled receptors.

Gli approcci computazionali di ausilisio alla scoperta di farmaci si sono affermati in molti contesti industriali e accademici quali preziosi strumenti per razionalizzare ed accellerare le fasi iniziali nella scoperta di nuovi farmaci. Partendo da semplici approcci focalizzati solo sui ligandi e sulle loro proprietà ed attività (approcci cosiddetti ligand based), con l'incremento del numero di informazioni strutturali riguardanti i recettori si è avuto negli ultimi 30 anni uno spostamento verso una nuova classe di metodi, detti approcci structure based. Questa tesi di dottorato si focalizza su questa classi di approcci (come homology modeling, docking, dinamica molecolare) e mostra diverse applicazioni di questi in differenti contesti: dallo screening virtuale all'elucidazione del processo di riconoscimento proteina-ligando a livello atomistico, da piccole proteine solubili a recettori accoppiati a proteina G.