Valutazione del ruolo delle cellule progenitrici epatiche e del microambiente cellulare e molecolare nel processo di rigenerazione e carcinogenesi epatica

The liver regeneration, an essential process for physiological homeostasis of the liver, is the final event of a complex process that involves the interaction of different cellular and molecular signals of the hepatic microenvironment. The most important molecular signals are sex steroid hormones and inflammatory molecules. The aim of this research was to evaluate in a mouse model the molecular and cellular changes in response to acute (induced by CCl4) and chronic (induced by DEN) hepatic injury. We also compared animals treated and not treated with Monocrotaline, an alkaloid that blocks the hepatocyte proliferation. Treated animals showed a significantly higher mortality rate, histology features were more impaired with a greater activation of stellate cells compared to non-treated animals, while there were no significant differences concerning the activation of liver progenitor cells. Regarding the gender difference, a significant dimorphism on the type and degree of the inflammatory response to a damage caused by the same toxic agent was seen in male and female. In female mice it appears to be a predominance of Th1-type cytokines (mainly IFNγ), while in male mice the dominant inflammation was Th2-type (IL-4). Animals of different gender responded by activating two different pathways of inflammation for the same noxa. Moreover, we found the up-regulation of TNFα, according to a recent hypothesis, suggesting to be induced by the stimulation of androgen receptors on Kupffer cells in male livers. The massive production of TNFα could explain in male livers both the slower resolution of liver injury and the high number of Kupffer cells. This study showed that during liver regeneration, the hepatic microenvironment plays a crucial role and, in particular, highlighted the importance of hormonal and inflammatory components and their interaction throughout the process. The role that sex hormones may play in modulating the inflammatory response and thus the regenerative capacity may be of fundamental importance for the clinical evaluation and therapy of inflammatory diseases with sexual dimorphism.

La rigenerazione epatica, processo fisiologico indispensabile per la normale omeostasi del fegato, è l’evento finale di un complesso processo che implica l’interazione di diversi tipi cellulari e segnali molecolari che compongono il microambiente del fegato. Tra i segnali molecolari hanno un ruolo fondamentale gli ormoni steroidei sessuali e le molecole infiammatorie. Lo scopo di questa ricerca è stato quello di valutare in un modello murino di danno epatico acuto (indotto con CCl4) e cronico (indotto con DEN) le alterazioni molecolari e cellulari in animali di sesso maschile e di sesso femminile. È stata inoltre testata la Monocrotalina, un alcoloide che blocca la proliferazione degli epatociti. Negli animali trattati si è osservato un tasso di mortalità significativamente superiore rispetto ai non trattati, un quadro istologico più compromesso ed una maggiore attivazione delle cellule stellate, mentre non sono state riscontrate differenze significative circa l’attivazione delle cellule progenitrici epatiche. Valutando la differenza della risposta tra sesso maschile e femminile, il presente studio ha rilevato un significativo dimorfismo che riguarda prevalentemente il tipo ed il grado della risposta infiammatoria suscitata dal danno indotto con il medesimo agente tossico. Nei topi di sesso femminile sembra esserci una predominanza di citochine di tipo Th1 (rappresentate dall’IFNγ), mentre nei fegati degli animali di sesso maschile predomina l’infiammazione di tipo Th2 (rappresentata da IL-4). È stato quindi evidenziato che gli animali dei due sessi rispondono attivando due vie di infiammazione diverse per lo stesso stimolo nocivo. Inoltre nei fegati degli animali di sesso maschile è stata riscontrata una sovra-regolazione del TNFα che secondo una recente ipotesi sembra essere indotto dalla stimolazione dei recettori degli androgeni presenti sulle cellule di Kupffer. La produzione massiva di TNFα potrebbe spiegare la risoluzione più lenta del danno epatico negli animali di sesso maschile e al contempo l’elevato numero di cellule macrofagiche presenti nell’animale maschio. Dal presente studio è quindi emerso che in corso di rigenerazione epatica il microambiente epatico gioca un ruolo fondamentale ed in particolare è emersa l’importanza della componente ormonale e infiammatoria e della loro interazione nell’intero processo. Il ruolo che gli ormoni sessuali possono svolgere nel modulare la risposta infiammatoria e quindi la capacità rigenerativa può essere di fondamentale importanza per la valutazione clinica e terapeutica di diverse patologie infiammatorie che presentano dimorfismo sessuale.