New insights into the communication between immune and central nervous system: novel strategies for the diagnosis and pharmacological treatment of ADHD and 22q11DS

Mental disorders, such as Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and 22q11 deletion syndrome (22q11DS) are both related to a dopaminergic system dysfunction. Several studies have shown that dopamine (DA) not only mediates interactions into the nervous system, but can also contribute to the modulation of immunity via receptors expressed in the immune cells (Nagakome et al., 2011; Nakano et al., 2011). Autoimmunity in the central nervous system has been suggested to play a pivotal role in the pathogenesis of neurodevelopmental disorders (ND) (Schwartz. 2013), but how an immune system alteration might lead to ADHD and participate to the psychiatric features of the 22q11DS is still unclear. The importance of immune system for life-long maintenance of the brain is demonstrated by its role in the formation of new neurons, support to normal cognitive performance and neurogenesis regulation. These evidences have broken the theory of the central nervous system (CNS) as immune privileged organ, indicating that peripheral immune cells can contribute to brain homeostasis and repair. In particular, it was demonstrated that circulating blood macrophages recruitment in brain parenchyma is needed for CNS health and homeostasis. The immune cells access to the CNS is regulated by choroid plexus (CP) activation, promoted by pro-inflammatory signals from both brain parenchyma or peripheral T cells accumulated in CP (Baruch et al., 2015). Importantly, a possible role of the neuropeptide adrenomedullin (ADM) in ND has been suggested, since several studies reported a role of this peptide as a biomarker of different psychiatric disorders, such as Alzheimer (Fernandez et al., 2016), autism (Zoroglu et al., 2003), bipolar disorder (Akpinar et al., 2013), schizophrenia (Chia-Hsing Huang et al., 2004) and ADHD (Fernandez et al., 2008). ADM is a regulatory peptide involved in thymic immune tolerance mechanisms (Rulle et al., 2012; Castellani et al., 2016), which are suggested to be altered in ND. On the basis of these considerations, in this study we investigated the involvement of immunological mechanisms and their dependence to ADM both in the periphery and in CNS in mouse models of ADHD and 22q11DS, in order to define whether an immunomodulatory approach can be useful in the management of these diseases.

I disturbi mentali, come il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e la sindrome da delezione 22q11 (22q11DS) sono entrambi correlati a una disfunzione del sistema dopaminergico. Diversi studi hanno dimostrato che la dopamina (DA) non solo media diverse interazioni nel sistema nervoso, ma può anche contribuire alla modulazione dell'immunità attraverso dei recettori espressi nelle cellule immunitarie (Nagakome et al., 2011; Nakano et al., 2011). È stato suggerito che l'autoimmunità nel sistema nervoso centrale svolga un ruolo fondamentale nella patogenesi di disturbi del neurosviluppo (ND) (Schwartz, 2013), ma come una alterazione del sistema immunitario possa portare all'ADHD e indurre alterazioni psichiatriche caratteristiche del 22q11DS rimane tuttora poco chiaro. L'importanza del sistema immunitario per il supporto del sistema nervoso centrale (SNC) a lungo termine è dimostrata dal suo ruolo nella formazione di nuovi neuroni, nel supporto alle normali prestazioni cognitive e nella regolazione della neurogenesi. Queste evidenze hanno rivelato i limiti della precedente teoria del SNC come organo immuno-privilegiato, indicando che le cellule immunitarie periferiche possano contribuire all'omeostasi e alla riparazione del cervello. In particolare, è stato dimostrato che il reclutamento dei macrofagi circolanti, nel parenchima cerebrale, è necessario per la salute e l'omeostasi del SNC. L'accesso delle cellule immunitarie al SNC è regolato dall'attivazione del plesso coroideo (CP), promossa da segnali pro-infiammatori provenienti sia dal parenchima cerebrale che dalle cellule T periferiche accumulate in CP (Baruch et al., 2015). Inoltre, è stato suggerito un possibile ruolo del neuropeptide adrenomedullina (ADM) in ND. Diversi studi hanno infatti riportato un ruolo di questo peptide come biomarcatore in diversi disturbi psichiatrici, come Alzheimer (Fernandez et al., 2016), autismo (Zoroglu et al., 2003), disturbo bipolare (Akpinar et al., 2013), schizofrenia (Chia-Hsing Huang et al., 2004) e ADHD (Fernandez et al., 2008). ADM è un peptide regolatorio coinvolto in meccanismi di tolleranza immunitaria che hanno luogo nel timo (Rulle et al., 2012; Castellani et al., 2016), che sembra essere modificato in ND. Sulla base di queste considerazioni, in questo studio abbiamo studiato il coinvolgimento di meccanismi immunologici e la loro dipendenza dall'ADM, sia in periferia che nel SNC di modelli murini di ADHD e 22q11DS, al fine di definire se un approccio immunomodulatorio possa essere utile nel trattamento di queste malattie.