Functionalisation of aromatic C-H bonds with dicarbene transition metal catalysts

The present research project concerns the catalytic application of transition metal dicarbene complexes in aromatic C-H bond functionalisation/activation reactions. The efficiency of this kind of complexes has been mainly examined in the hydroarylation of alkynes (Fujiwara reaction), which involves the addition of arenes to a wide range of internal and terminal alkynes. It was already known that this reaction is catalysed by simple palladium(II) compounds, such as Pd(OAc)2, in a trifluoroacetic acid environment. It occurs at room temperature and is characterised by a high and quite unusual regio- and stereoselectivity: remarkably the thermodynamically less favoured cis-arylalkenes are often obtained as major products. The Fujiwara reaction appears very promising from the synthetic point of view also because both the inter- and intra-molecular versions of the reaction are known, thus expanding its applicability to the functionalisation of aromatic heterocycles and to the synthesis of coumarins. However, the possible industrial application requires the optimisation of the reaction conditions since the reaction is often quite slow, needs an excess of arene substrate, and it usually requires 1-5 mol% palladium which heavily affects the cost of the process. In the literature other metal centres, such as platinum(II), gold(I) and gold(III) have been successfully employed as alternative catalysts, but their efficiency appears to be lower than that of palladium(II). Also the use of non-noble, electrophilic metal centres has been reported, but their reactivity is lower and/or their applicability limited to aryl-acetylenes. The initial aim of the present research project was to improve the yields of the reaction and decrease the catalyst loading. N-heterocyclic carbene ligands can improve the stability of the catalyst under the reaction conditions as well as its reactivity. Monocarbene Pd(II) complexes (IPr)Pd(OAc)2 and (IPr)Pd(OOCCF3)2 (IPr = N,N’-bis(2,6-diisopropylphenyl)-imidazol-2-ylidene) are indeed the only complexes which have been reported to be active in the Fujiwara reaction in the absence of other promoters, though their activity is comparable to that of simple Pd(OAc)2. In the initial part of this research work it has been shown that dicarbene palladium(II) complexes are able to catalyse the hydroarylation of alkynes at 80 °C, with excellent conversions and selectivities at low catalyst loading (0.1 mol%) and with equimolar amounts of reagents. These dicarbene complexes have displayed a reactivity higher than simple palladium acetate and monocarbene palladium complex (12) tested in the same reaction conditions. Dicarbene platinum(II) complexes have also been employed and have performed an efficiency superior than Pt salts based systems reported in the literature. The optimised protocol has resulted quite general with respect to the alkyne, while its applicability to arene substrates is at present limited to electron-rich molecules. However this is a limitation occurring with all Pd- and Pt-catalytic systems reported in the literature for the hydroarylation reaction. Another part of the work has concerned the identification of the catalytic active species. Mechanistic studies, performed at 80 °C and made varying both the dicarbene ligand and the halide ligands at the metal, have revealed that the catalytic active species retains the dicarbene ligand in its coordination sphere. Halide anionic ligands are instead removed from the complex by exchange with the trifluoroacetate anion deriving from the acidic solvent media. The catalytic efficiency of the complex does not depend on the kind of halide ligands, but it is influenced by the nature of the dicarbene ligand. Parallel electrochemical studies have been therefore made to evaluate the electronic density at the metal centre in different dicarbene complexes. The aim is to clarify if the catalytic efficiency of the complex is predominantly influenced by its electronic or steric properties, in order to design the best catalyst for the reaction. Cyclic voltammetries have shown that the electronic density at the metal changes depending on the dicarbene ligand, but the scale of reduction potentials Pd(II)-Pd(0) is not correlated to the scale of catalytic activity. This suggests that the catalytic efficiency of such complexes in the Fujiwara reaction is predominantly influenced by the steric hindrance at the metal centre. A successive optimisation of the reaction parameters (nature of the solvent system, concentration of the reagents, reaction temperature and use of co-catalysts) has allowed to further increase the selectivity of the reaction under mild reaction conditions. It has indeed found that, in the presence of silver salts (like AgTFA) as co-catalysts, the reaction can be run at room temperature, with conversion higher than the one displayed by palladium acetate in the same reaction conditions. Differently from at 80 °C, isomerisation to the more thermodinamically stable trans-arylalkene and hydrolysis reactions of the ester functions do not occur at room temperature, so that selectivity towards the cis-arylalkene product has been significantly improved. Finally, the optimised catalytic system has been used with other substrates, such as aromatic heterocycles, obtaining also in this case high yields in products. However, the selectivity towards the desired product decreases by the formation of adducts heterocycle/alkyne 2/1. A preliminary investigation of the reaction mechanism through kinetic studies has been also started. There is indeed at present some controversy about the reaction mechanism, that could be an electrophilic arene metalation or a Friedel-Crafts-type alkenylation. The kinetic law has resulted of the first order in palladium and, in the adopted reaction conditions, of the first order also in arene or in alkyne. It remains to evaluate the dependence of the kinetic law from the concentration of the acid, which seems to have an important role in the reaction mechanism. However, it needs to be used in large excess with respect to the substrates and probably its principal role is to hydrolyse the vinyl-palladium species, invoked as catalytic intermediate in both the proposed mechanisms. Dicarbene complexes of palladium(II) and platinum(II) have been also tested in other aromatic C-H bond functionalisation reactions, such as the ortho-functionalisation of acetanilides.

Il presente progetto di ricerca riguarda l’applicazione di complessi dicarbenici di metalli di transizione in reazioni di funzionalizzazione/attivazione di legami C-H aromatici. L’efficienza catalitica di questi complessi è stata principalmente valutata nella reazione di idroarilazione di alchini (reazione di Fujiwara), che consiste nell’addizione di areni ad alchini interni o terminali catalizzata da semplici composti di palladio(II), come Pd(OAc)2. Questa reazione decorre in ambiente acido, generalmente acido trifluoroacetico, a temperatura ambiente e presenta una elevata ed inusuale regio- e stereoselettività: si ottengono infatti come prodotti principali i cis-arilalcheni, che sono le olefine termodinamicamente meno favorite. La reazione appare molto promettente dal punto di vista tecnologico, anche perché sono conosciute sia la versione inter- che quella intramolecolare, permettendo quindi la funzionalizzazione di eterocicli aromatici e la sintesi di cumarine. La potenziale applicazione industriale richiede però l'ottimizzazione delle condizioni di reazione, poichè la reazione è spesso lenta, necessita di un eccesso di arene rispetto all’alchino e viene condotta con un elevato tenore di catalizzatore (1-5%), fattore che incide pesantemente sul costo del processo. Altri centri metallici, come Pt(II), Au(I) e Au(III), sono stati impiegati come catalizzatori alternativi, ma la loro reattività sembra essere inferiore a quella mostrata dai composti di palladio(II). Sono stati utilizzati anche centri metallici elettrofilici non nobili, ma la loro reattività è inferiore e/o la loro applicabilità limitata ai soli aril-acetileni. L’obiettivo iniziale di questo progetto di tesi è stato quindi quello di migliorare le rese della reazione e diminuire il tenore di catalizzatore. Leganti carbenici N-eterociclici possono aumentare la stabilità del catalizzatore nelle condizioni di reazione e quindi la sua reattività. I complessi monocarbenici di palladio(II), (IPr)Pd(OAc)2 e (IPr)Pd(OOCCF3)2 (IPr = N,N’-bis(2,6-diisopropylphenyl)-imidazol-2-ylidene) sono infatti gli unici complessi ad essere risultati attivi nella reazione di Fujiwara senza bisogno di promotori, sebbene la loro reattività sia comparabile a quella mostrata da Pd(OAc)2. Nella prima parte di questo lavoro di ricerca è stato dimostrato che complessi dicarbenici di palladio(II) catalizzano la reazione ad 80 °C, con eccellenti conversioni e selettività a basso tenore di catalizzatore (0.1%) e con i reagenti in rapporto equimolare. Questi complessi hanno mostrato una reattività maggiore rispetto al semplice palladio acetato ed al complesso monocarbenico (12) testati nelle stesse condizioni di reazione. Sono stati impiegati in questo studio anche complessi dicarbenici di Pt(II), che si sono dimostrati più attivi dei sistemi catalitici di platino riportati in letteratura. Il protocollo ottimizzato è risultato abbastanza generale per quanto riguarda gli alchini, mentre la sua applicabilità agli areni è al momento limitata a molecole elettron-ricche. Questa è comunque una limitazione di tutti i sistemi catalitici di Pd e Pt riportati in letteratura per l’idroarilazione di alchini. Una seconda parte del lavoro ha riguardato l’identificazione della specie cataliticamente attiva. Studi meccanicistici condotti ad 80 °C, variando sia il legante dicarbenico che i leganti anionici al metallo, hanno mostrato che la specie cataliticamente attiva mantiene il legante dicarbenico nella sua sfera di coordinazione, mentre i leganti anionici vengono rimossi dal complesso attraverso uno scambio con l’anione trifluoroacetato derivante dal solvente acido. L’efficienza catalitica del complesso non dipende dal tipo di leganti anionici, ma dipenda invece dalla natura del legante dicarbenico. Sono stati inoltre effettuati studi elettrochimici per determinare la densità elettronica presente al centro metallico in complessi con diverso legante dicarbenico, con lo scopo di chiarire se l’efficienza del complesso sia principalmente influenzata dalle proprietà elettroniche o da quelle steriche di questo legante e di progettare così il migliore catalizzatore per la reazione. Le voltammetrie cicliche hanno mostrato che la densità elettronica al centro metallico varia a seconda del legante dicarbenico, ma che la scala di potenziali di riduzione Pd(II)-Pd(0) non è correlabile alla scala di attività catalitica. L’efficienza di questo tipo di complessi nella reazione di Fujiwara sembra quindi essere principalmente influenzata dall’ingombro sterico al centro metallico. La successiva ottimizzazione dei parametri di reazione (natura del solvente, concentrazione dei reagenti, temperatura di reazione ed utilizzo di co-catalizzatori) ha permesso di incrementare ulteriormente la selettività della reazione in condizioni di reazione blande. E’ stato infatti dimostrato che in presenza di sali di argento come co-catalizzatori (per esempio AgTFA) la reazione avviene anche a temperatura ambiente, con conversioni maggiori di quelle ottenute con palladio acetato nelle stesse condizioni di reazione. Diversamente che a 80 °C, le reazioni di isomerizzazione a trans-arilalchene (prodotto più stabile termodinamicamente) e le reazioni di idrolisi delle funzioni esteree non avvengono a temperatura ambiente, cosicché la selettività verso il cis-arilalchene viene notevolmente migliorata. Infine, sono state determinate le condizioni sperimentali adatte per estendere questo protocollo sintetico ad eterocicli aromatici, ottenendo anche in questo caso elevate rese nei prodotti. La selettività della reazione verso il prodotto desiderato è però diminuita dalla formazione di addotti eterociclo/alchino 2/1. Analisi preliminari di tipo cinetico hanno inoltre dato una prima indicazione sul tipo di meccanismo coinvolto nella reazione, che non è ancora del tutto chiarito e che potrebbe coinvolgere la metallazione elettrofilica dell’arene oppure una alchenilazione di tipo Friedel-Crafts. La legge cinetica è risultata essere del primo ordine in palladio e, nelle particolari condizioni dei reazione adottate, anche del primo ordine in arene o in alchino. Rimane da valutare la dipendenza della legge cinetica dalla concentrazione di acido, che sembra avere un ruolo importante nel meccanismo di reazione. Deve essere infatti utilizzato in largo eccesso rispetto ai substrati e probabilmente il suo ruolo principale è quello di idrolizzare la specie vinilica di palladio, proposta come intermedio catalitico in entrambi i cicli riportati in letteratura. I complessi dicarbenici di palladio(II) e platino(II) sono stati testati anche in altre reazioni di funzionalizzazione di legami C-H aromatici, come l’orto-funzionalizzazione di acetanilidi.