Sviluppo di un modello farmacocinetico per l'infusione endovenosa assistita da computer (TCI) di propofol nel cane, ottimizzato mediante lo studio di covariabili distributive Pharmacokinetic model for intravenous propofol administration assisted by computer (TCI) in dogs improved by the study of the covariate effects

Se tre quarti di secolo fa c'era chi criticava l'anestesia endovenosa descrivendola come "un metodo ideale di eutanasia" (Halford, 1943), oggi l'utilizzo di anestetici iniettabili per indurre e mantenere l'anestesia è divenuto di uso comune in medicina umana e presenta sempre maggior diffusione in veterinaria. Lo scopo essenziale dell'anestesia endovenosa è quello di ottenere concentrazioni di anestetico nel sangue che si traducano nell'effetto desiderato (Morgan, 1983). Rispetto alla somministrazione a boli intermittenti, minimizzando le fluttuazioni della concentrazione plasmatica del farmaco, l'infusione endovenosa riduce il rischio di sovra e sotto-dosaggi, potenziali responsabili rispettivamente di effetti collaterali e inefficacia terapeutica. Ad oggi l'infusione assistita da computer (conosciuta soprattutto con l'acronimo TCI) può considerarsi la tecnica più moderna ed efficace per la somministrazione endovenosa di farmaci in ambito anestesiologico (Shafer and Egan, 2016). Tra questi, in virtù di una serie di caratteristiche favorevoli tra cui un profilo farmacocinetico adatto all'uso in infusione, il propofol rappresenta attualmente l'agente anestetico iniettabile di prima scelta e il più utilizzato sia in medicina umana che in veterinaria. Molti fattori possono influenzare la distribuzione di un farmaco, la loro conoscenza e comprensione specifica può essere di grande aiuto per modulare la somministrazione sulle reali necessità dei diversi pazienti. Una caratteristica unica dei sistemi TCI è la loro capacità potenziale di considerare diverse covariabili distributive che entrano in gioco durante l'infusione del farmaco nell'organismo. I sistemi TCI utilizzano dei modelli farmacocinetici per calcolare, in tempo reale, la velocità d'infusione necessaria per raggiungere e mantenere la concentrazione desiderata (target) del farmaco nel sangue del paziente. Un importante aspetto è quello della variabilità farmacocinetica interindividuale, in particolar modo nel caso del cane se si considera la notevole variabilità intraspecifica. L'utilizzo di un set di parametri farmacocinetici validi e pertinenti è di grande importanza, infatti, poiché tali parametri spesso derivano da studi condotti su popolazioni ridotte e relativamente omogenee, in alcuni pazienti le concentrazioni reali possono discostarsi considerevolmente da quelle predette dal modello. Lo studio e l'inclusione di covariabili distributive nei modelli farmacocinetici, consente ai sistemi TCI di predire le concentrazioni con minor rischio d'errore, permettendone l'utilizzo in sicurezza in una finestra più ampia di pazienti con differenti caratteristiche demografiche, fisiologiche o di condizione clinica (van den Nieuwenhuyzen et al., 2000; Egan, 2003; Schnider et al., 2016). Nell'ambito della medicina umana l'infusione a target controllato è una tecnologia considerata oramai matura e sicura, con diversi sistemi TCI esistenti approvati per l'infusione di propofol nell'ambito della routinaria pratica anestesiologica (Absalom et al., 2016; Schnider et al., 2016). Lo sviluppo di questa tecnica in ambito veterinario invece è solamente agli inizi. Allo stato attuale sono stato descritti in letteratura solamente tre modelli farmacocinetici a singola variabile validati per l'utilizzo in ambito clinico, due per la TCI di propofol nei cani (Beths et al., 2001; Lee et al., 2012), uno per la TCI di propofol nei gatti (Cattai et al., 2016). Scopi del progetto di ricerca: " Ottenere una farmacocinetica di popolazione del propofol somministrato mediante infusione nel cane, studiando al contempo l'effetto di alcune covariabili sulla distribuzione del farmaco in questa specie. " Elaborare un modello farmacocinetico finale per l'infusione assistita da computer del propofol nel cane, ottimizzato mediante l'inclusione delle covariabili distributive aventi un impatto significativo sullo stesso. " Valutare le performance del nuovo modello TCI per il suo utilizzo nell'ambito della comune pratica anestesiologica. La presente tesi si compone di una prima parte, strutturata in tre capitoli, di introduzione generale e rassegna della letteratura sul propofol, l'anestesia totalmente endovenosa (TIVA) e l'infusione controllata a target (TCI); ed una seconda parte relativa alla ricerca sperimentale. Quest'ultima è suddivisa in due capitoli, uno per la prima fase della ricerca dedicata allo sviluppo del modello farmacocinetico ottimizzato attraverso lo studio delle covariabili, uno per la seconda fase dedicata alla validazione del modello. A oggi l'uso del propofol per indurre e mantenere anestesie o sedazioni è di uso comune in medicina umana e si sta progressivamente diffondendo in veterinaria. Con il presente lavoro si sono acquisite nuove conoscenze che permettono di meglio comprendere la cinetica del propofol somministrato in infusione continua nel cane e come questa venga influenzata da alcune variabili. È stato sviluppato e testato il primo modello farmacocinetico per l'infusione assistita da computer di propofol nel cane ottimizzato da covariabili e utilizzabile in ambito clinico su un'ampia finestra di pazienti. Sono stati inoltre individuati dei valori target di riferimento per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia con propofol, per il risveglio e l'estubazione.

If three-quarters of a century ago there were those who criticized intravenous anaesthesia describing it as "an ideal method of euthanasia" (Halford, 1943), today, the use of injectable anesthetics to induce and maintain anaesthesia has become commonly used in human medicine and is becoming increasingly widespread in the veterinary medicine. The basic purpose of intravenous anaesthesia is to achieve anesthetic blood concentrations which will result in the desired effect (Morgan, 1983). Compared to intermittent bolus administration, minimizing fluctuations in the plasma concentration of the drug, intravenous infusion reduces the risk of over and under-dosing, which are potentially responsible for side effects and therapeutic ineffectiveness, respectively. To date, computer-assisted infusion (best known under the acronym TCI) can be considered the most advanced and effective technique for intravenous administration of drugs in anaesthesia (Shafer and Egan, 2016). Among these drugs, propofol, thanks to a series of favorable characteristics including a pharmacokinetic profile suitable for infusion, is currently the injectable anaesthetic agent of first choice and the most widely-used in both human and veterinary medicine. Many factors can affect drugs distribution, their knowledge and specific understanding can be of great help to titrate their administration based on the real needs of individual patients. A unique feature of TCI systems is their potential ability to consider different distributive covariates that come into play during drugs infusion. TCI systems use pharmacokinetic models to calculate, in real time, the rate of infusion required to achieve and maintain the desired drug blood concentration (target) in the patient. Interindividual pharmacokinetic variability is an important point, especially in dogs if we consider the considerable intraspecific variability. The use of an appropriate set of pharmacokinetic parameters is of great importance, in fact, since such parameters often derive from studies carried out in small and homogeneous populations, for some patients real concentrations can significantly deviate from those predicted by the model. The study and inclusion of covariates in pharmacokinetic models, allows TCI systems to predict concentrations with a lower risk of error, allowing their safe use in a wider range of patients with different demographic and physiological characteristics or clinical status (van den Nieuwenhuyzen et al., 2000; Egan, 2003; Schnider et al., 2016). In the field of human medicine, target controlled infusion is already considered a mature and safe technology, with several existing TCI systems approved for propofol infusion as part of routine anaesthesia practice (Absalom et al., 2016; Schnider et al., 2016). In veterinary medicine, the development of this technique is only at the beginning instead. At present, only three single-variable pharmacokinetic models validated for clinical use have been described in literature, two for propofol TCI in dogs (Beths et al., 2001; Lee et al., 2012), one for TCI of propofol in cats (Cattai et al., 2016). Purposes of the research project: " To obtain a population pharmacokinetics of propofol administered by infusion in dogs, meanwhile, studying the effect of some covariates on the distribution of the drug in this species. " To elaborate a final pharmacokinetic model for the computer-assisted infusion of propofol in dogs, optimized by the inclusion of significant covariates. " To evaluate the performance of the new TCI model for its use in the context of common anesthetic practice. The present thesis consists of a first part, structured in three chapters, of general introduction and review of existing literature related to propofol, totally intravenous anaesthesia (TIVA) and target controlled infusion (TCI); and a second part related to the experimental research. The latter is divided into two chapters, one for the first phase of research dedicated to the development of the optimized pharmacokinetic model through the study of covariates, one for the second phase dedicated to the validation of the model. To date, the use of propofol to induce and maintain anaesthesia or sedation is commonly used in human medicine and is progressively spreading in veterinary medicine. From this research we have acquired new knowledge that will allow us to better understand the kinetics of propofol administered as a continuous infusion in dogs, and how this is affected by some variables. The first pharmacokinetic model for computer-assisted infusion of propofol, optimized by covariates and usable in a clinical setting over a wide range of dogs, has been developed and tested. In addition, target reference values for the induction and maintenance of anaesthesia with propofol, and for the awakening and extubation, have been identified.