Quantitative analysis of hypoglycemia-induced EEG alterations in type 1 diabetes

The main risk for patients affected by type 1 diabetes (T1D) is to fall in hypoglycemia, an event which leads to both short and long-terms automatic failure and can be life-threatening especially when occurs at night without subject awareness. Moreover, T1D patients can develop asymptomatic hypoglycemia, reducing the prompt response of the counterregulatory system triggered by the fall in blood glucose. Avoiding hypoglycemia is important in children and adolescents because hypoglycemia episodes may have clinically relevant effects on cognition. Also in adults, cognitive tests assessed that hypoglycemia results in altered cerebral activity, most likely due to the complete dependence of the brain for glucose supply. The first organ influenced by this fall of glucose in the blood is the brain. Indeed, a lot of studies proved the mirroring of cognitive dysfunction due to hypoglycemia in the spectral power of the electroencephalogram (EEG) signal. In particular, the increase of the power in low frequency EEG bands is a well-known effect during hypoglycemia that seems more pronounced in the EEG recording in the posterior areas of the brain. Pilot studies about the real-time processing of the EEG signal to detect hypoglycemia have indicated that it might be possible to alert the patients by means of EEG analysis. The main advantages in exploiting EEG analysis is that the blood glucose threshold to enter in hypoglycemia has large inter-subjects variations, on the contrary the EEG onset in general occurs before the state of hypoglycemia is critical, i.e., the brain starts to experience neuroglycopoenia and its functions completely fail. The main aim of this work is to broaden out the quantitative analysis on the altered EEG activity due to hypoglycemia in T1D patients to identify potential margins of improvement in EEG processing and further features sensitive to hypoglycemia. In particular, the analyses are extended to different domains, i.e., time and frequency domains, to deepen the knowledge on the effects of hypoglycemia in the brain. So far, studies in the literature have mainly evaluated these changes only on a single EEG channel level on the frequency domain, but limited information is available on the hypoglycemia influence on brain network dynamics and on connection between different brain areas. To do so, this dissertation is structured in 7 chapters, briefly presented below. Chapter 1 will start with a brief overview about the impact of T1D and its main effects on daily life. Moreover, the main consequences of hypoglycemia in human brain will be described by reporting the main findings in the literature. Chapter 2 will present the database where EEG data and blood glucose samples were collected in parallel for about 8 h in 31 T1D hospitalized patients during an hyperinsulinemic - hypoglycemic clamp experiment. Chapter 3 will address on the main effects of hypoglycemia in the frequency domain. After testing the well-known changes in the spectral power of the EEG signal during hypoglycemia, a multivariate analysis based on the concept of Information Partial Directed Coherence will be presented. In particular, we will confirm the general slowing in the frequency domain and we will show how hypoglycemia affects the EEG functional connectivity. Chapter 4 will consider the effects of hypoglycemia on EEG complexity. Fractal dimension features, describing both amplitude and frequency properties, will be computed and compared with the results based on Sample Entropy. We will reveal a decrease of EEG signal complexity in the hypoglycemic condition. Chapter 5 will focus on the consequences of hypoglycemia in the so-called microstates or "athoms of thought". We will hypothesize that the changes in the frequency domain and the decrease of the EEG signal complexity in hypoglycemia have in common the same resting EEG electric potential amplitude map. Chapter 6 will describe how hypoglycemia influences the results of cognitive tests, and the relationship between the drop in the tests performance and the EEG quantitative measures presented in the previous chapters. We will find a direct correlation among the changes in the power spectra, the cognitive tests performance and the changes of one resting EEG electric potential amplitude map. Eventually, Chapter 7 will close the dissertation by interpreting the ensemble of the results from both the medical and engineering point of view, and presenting the possible future developments of this work.

Il principale rischio per i pazienti colpiti dal diabete di tipo 1 (T1D) è cadere in ipoglicemia, un evento che provoca una nutrita serie di sintomi ed effetti a breve e lungo termine e può essere particolarmente pericoloso quando si verifica durante la notte senza averne coscienza. Inoltre, questi pazienti rischiano di sviluppare una forma di ipoglicemia senza sintomi, riducendo la risposta ormonale controregolatoria innescata dalla diminuzione della concentrazione di glucosio nel sangue. Evitare questo stato patologico, è particolarmente importante sia nei bambini e adolescenti per evitare possibili distorsioni cognitive, sia negli adulti dove test cognitivi hanno dimostrato un’alterata condizione cerebrale durante l’ipoglicemia. Infatti l’ipoglicemia provoca una diminuzione delle funzioni cerebrali e l’organo maggiormente affetto da questo stato patologico è il cervello. Si trovano vari studi in letteratura che provano come la riduzione delle funzioni cognitive si rifletta in cambiamenti della potenza spettrale del segnale elettroencefalografico (EEG). In particolare, la crescita della potenza delle basse frequenza nel segnale EEG è un effetto ben noto in letteratura. Studi pilota hanno dimostrato che potrebbe essere possibile utilizzare il segnale EEG per segnalare l’entrata in ipoglicemia. Il maggiore vantaggio è che se la soglia di concentrazione di glucosio nel sangue è variabile da soggetto a soggetto, l’onset dei cambiamenti del segnale EEG avviene solitamente prima che lo stato di ipoglicemia sia così grave da causare una marcata neuroglicopenia con conseguente disfunzione cerebrale. Il principale scopo di questa tesi è approfondire l’analisi delle alterazioni del segnale EEG nel T1D causate dall’ipoglicemia per identificare potenziali margini di miglioramento nell’analisi del segnale EEG e ulteriori caratteristiche sensibili all’ipoglicemia. In particolare, le analisi sono estese a diversi domini, il dominio del tempo e il dominio della frequenza, per approfondire la conoscenza sugli effetti dell’ipoglicemia sul cervello. Fino ad ora, gli studi in letteratura hanno principalmente valutato questi cambiamenti a livello di singolo canale EEG e nel dominio della frequenza, ma una limitata informazione è disponibile sull’influenza dell’ipoglicemia sulla dinamica della rete cerebrale e sulla connessione tra le diverse aree cerebrali. Per affrontare questi temi, la tesi è strutturata in 7 capitoli, brevemente descritti di seguito. Il Capitolo 1 presenta una panoramica sulle conseguenze e sull’impatto nella vita di tutti i giorni del T1D. Inoltre, si descrivono brevemente i risultati sugli effetti dell’ipoglicemia sull’attività cerebrale riportati in letteratura. Il Capitolo 2 riporta il database su cui sono basate tutte le analisi presentate in questa tesi. Il segnale EEG e la concentrazione di glucosio nel sangue sono state raccolte in parallelo per circa 8 ore in 31 pazienti ospedalizzati affetti da T1D indotti in ipoglicemia attraverso un clamp ipoglicemico iperinsulinemico. Il Capitolo 3 tratta degli effetti dell’ipoglicemia sull’EEG nel dominio della frequenza. Dopo aver confermato la presenza di cambiamenti nel valore della potenza del segnale EEG durante l’ipoglicemia, si riporta un’analisi multivariata basata sulla stima della connettività funzionale del segnale EEG durante questo stato patologico. In particolare, confermeremo il rallentamento del segnale EEG nel dominio della frequenza e dimostreremo come lo stato ipoglicemico influenza la connettività funzionale del segnale EEG. Il Capitolo 4 si concentra sugli effetti dell’ipoglicemia sulla complessità del segnale EEG. In particolare, le analisi sono basate su indicatori frattali e sul confronto dei loro valori con i risultati di indicatori basati sulla definizione di entropia. Riveleremo una decrescita della complessità del segnale EEG durante lo stato di ipoglicemia. Il Capitolo 5 tratta le conseguenze dello stato ipoglicemico sui microstati, definiti anche "atomi del pensiero". Ipotizzeremo che i cambiamenti nel dominio della frequenza e la decrescita della complessità del segnale EEG possano essere originati da una stessa mappa delle ampiezze del potenziale elettrico del segnale EEG. Il Capitolo 6 si focalizza sull’influenza dell’ipoglicemia sui risultati di test cognitivi come lo Stroop test. Inoltre, tratta la relazione tra il calo nella performance in questi test e le misure quantitative del segnale EEG presentate nei capitoli precedenti. Troveremo una correlazione diretta tra i cambiamenti della potenza spettrale, dei test cognitivi e di una mappa EEG. Infine, il Capitolo 7 conclude la tesi cercando di interpretare tutti i risultati nel dominio del tempo e della frequenza sia da un punto di vista clinico sia da un punto di vista ingegneristico e presenta i possibili sviluppi futuri.