Sviluppo in silico di inibitori dello chaperone Hsp90 a potenziale interesse terapeutico

The molecular chaperone heat shock protein (HSP) 90, in the last years had a leading role as an anticancer drug target because of its importance in maintaining the conformation, stability and function of key oncogenic client proteins involved in signal transduction pathways leading to proliferation, cell cycle progression and apoptosis, as well as other features of the malignant phenotype such as invasion, angiogenesis and metastasis. This project focuses on developing new drug - like compound that show Hsp90 inhibitor activity, mainly by utilizing computational methodologies based on crystallographic structure. During the project were developed and tested new methodologies like a topological similarity analysis and a specific scoring function, that was parameterized on Hsp90 directly

Lo chaperone Hsp90 si è affermato in questi ultimi anni come un interessante bersaglio terapeutico per svariate patologie umane. Tra tutte, molte tipologie di neoplasie maligne, in cui l’eccessiva attività di questa macchina molecolare consente il mantenimento della vitalità delle cellule trasformate, pur in presenza di gravi alterazioni del genoma e del tradotto proteico. Da ricordare inoltre, l’implicazione di questa proteina in patologie neurodegenerative quali la malattia di Alzheimer e di Parkinson e, da recenti scoperte, anche nella sclerosi multipla e nell’atrofia muscolare spinale e bulbare. Questo progetto mira ad indagare lo chaperone mediante metodologie computazionali, con fine ultimo quello di potersi inserire all’interno di un processo di drug discovery, che possa portare allo sviluppo di nuove molecole, o al recupero di molecole già esistenti, con attività inibitoria nei confronti di questa proteina. Per fare questo, ho cercato di ottimizzare un protocollo di virtual screening che fosse in grado di trovare, nel caso fossero presenti all’interno dei database analizzati, delle molecole attive sul bersaglio. Inoltre ho adottato alcune strategie innovative per andare a selezionare i database di ligandi in modo da massimizzare le possibilità di successo. Sono stati applicati metodi di analisi delle similarità topologiche delle proteine ed è stata parametrizzata una scoring function specificamente su Hsp90. Tutto questo è stato permesso dalla grande abbondanza di dati sulle strutture cristallografiche risolte ai raggi X, che da un lato hanno favorito il lavoro, mettendo a disposizione le strutture di molti inibitori noti; ma dall’altro hanno reso complessa la scelta di un modello di partenza, su cui basare in seguito il protocollo di docking molecolare.