Implementing "Quality by Design" in the pharmaceutical industry: a data-driven approach

Traditionally, the pharmaceutical industry is characterized by of peculiar characteristics (e.g., low production volumes, multi-products manufacturing based mainly on batch processes, strict regulatory framework) that make the implementation of modern quality principles more complex for this sector. However, the innovation gap with respect to other manufacturing industries is gradually reducing thanks to the introduction of the Quality-by-Design initiative by the Regulatory Agencies (such as the Food and Drug Administration, FDA and the European Medicines Agency, EMA). QbD is based on the concept that quality should be designed into a product, by a thorough understanding of product and processes features and risks. This initiative aims to support the transition of the pharmaceutical industry to a systematic approach based on scientific (rather than empiric) knowledge of products and processes, in order to facilitate the implementation of modern management tools, advanced technologies and innovative solutions. Under this perspective, the application of Process Systems Engineering (PSE) solutions has rapidly grown. Despite the challenges encountered to adapt classical PSE approaches (mainly based on the use of mathematical modeling) to a pharmaceutical context, the benefits achieved by the use of PSE tools to support the implementation of QbD, opened the route to several studies in this field. Significant improvements have been observed in product quality and process capability and robustness thanks to the increase of process and product knowledge and understanding provided by modeling. This has allowed the pharmaceutical industries to accelerate the launch of new products into the market, to improve productivity and to reduce costs. Although, in many PSE applications, first-principles models are preferred, the use of data-driven tools, such as latent variable modeling or pattern recognition techniques, is rapidly expanding. Thanks to the increasing availability of measurement data, these techniques have been demonstrated to be an optimal opportunity to address several problems that characterize pharmaceutical development and manufacturing activities. The main objective of the research presented in this Dissertation is to demonstrate how these data-driven modeling techniques can be used to address some common issues that often affect the practical implementation of QbD paradigms in pharmaceutical development and manufacturing activities. Novel and general methodologies based on these techniques are presented with the aim of: i) supporting the diagnosis of first-principles models of pharmaceutical operations; ii) supporting the implementation of some fundamental QbD elements, such as the identification of the design space (DS) of a new pharmaceutical product, as well as continual improvement paradigms by periodic review of large manufacturing databases. With respect to first-principle models diagnosis, a methodology is proposed to diagnose the root cause of the process/model mismatch (PMM) that may arise when a first-principles (FP) model is challenged against a set of historical experimental data. The objective is to identify which model equations or model parameters most contribute to the observed mismatch, without carrying out any additional experiment. The methodology exploits the available historical and simulated data, generated respectively by the process and by the FP model using the same set of inputs. A data-driven model (namely, a latent variable one) is used to analyze the correlation structure of the historical and simulated datasets, and information on where the PMM originates from is obtained using diagnostic indices and engineering judgment. The methodology is first tested on two simulated steady-state systems (a jacket-cooled continuous stirred reactor and a solids milling unit), and then it is extended to dynamic systems (a drying unit and a penicillin fermentation process). It is shown that the proposed methodology is able to pinpoint the model section(s) that actually originate the mismatch. With respect to the design space identification issue, a methodology is proposed to limit the extension of the domain over which experiments are carried out to determine the DS of a new pharmaceutical product. In fact, for a new pharmaceutical product to be developed a reliable first-principles model is often not available. In this case, the DS is found using experiments carried out within a domain of input combinations (the so-called knowledge space; e.g. raw materials properties and process operating conditions) that result from products that have already been developed and are similar to the new one. The proposed methodology aims at segmenting the knowledge space in such a way as to identify a subspace of it (called the experiment space) that most likely brackets the DS, in order to limit the extension of the domain over which the new experiments should be carried out. The methodology is based on the inversion of the latent-variable model used to describe the system (accounting also for model prediction uncertainty) in order to identify a reduced area of the knowledge space wherein the design space is supposed to lie. Three different case studies are presented to demonstrate the effectiveness of the proposed methodology. Finally, with respect to the periodic review of large manufacturing databases, a methodology is proposed to systematically extract operation-relevant information from data historians of secondary pharmaceutical manufacturing systems. This operation may result particularly burdensome, not only because of the very large dimension of the datasets (which may reach millions of data entries) but also because not even the number of the operations completed in a given time window may be known a priori. The proposed methodology permits not only to automatically identify the number of batches carried out in a given time window, but also to assess how many different products have been manufactured, and whether or not the features characterizing a batch have changed throughout a production campaign. The results achieved by testing the proposed methodology on two six-month datasets of a commercial-scale drying unit demonstrate the potential of this approach, which can be easily extended to other manufacturing operations.

Negli anni, l’industria farmaceutica ha sviluppato un forte carattere bipolare: se da un lato è stata in grado di lanciare sul mercato prodotti sempre più avanzati, in grado di rispondere alle esigenze di una società in continua evoluzione, dall’altro ha conservato una filosofia di produzione basata soprattutto sull’esperienza più che sul rinnovamento e l’utilizzo di tecnologie avanzate. La motivazione risiede in parte nel fatto che l’industria farmaceutica è caratterizzata da una serie di fattori (ad esempio bassi volumi di produzione, processi prevalentemente di tipo batch e un quadro normativo rigido) che rendono effettivamente più difficile l'attuazione delle moderne filosofie di produzione basate su principi di rinnovamento continuo. Tuttavia, negli ultimi decenni, il divario con le industrie di produzione più mature si sta gradualmente riducendo grazie al lancio di una nuova iniziativa da parte delle agenzie regolatore internazionali, basata del concetto di Quality by Design (QbD). Questa iniziativa si fonda nella convinzione che la qualità di un prodotto dovrebbe essere concepita come parte integrante della progettazione del prodotto stesso e del suo processo produttivo, ottenuti grazie ad una conoscenza approfondita delle caratteristiche e dei rischi legati allo sviluppo del prodotto e del processo di produzione. L’iniziativa quindi, mira a sostenere la transizione dell’industria farmaceutica verso un approccio sistematico per favorire soluzioni innovative, l'applicazione di conoscenze scientifiche e tecniche avanzate, nonché di moderni sistemi di gestione della qualità nello sviluppo dei prodotti e dei processi produttivi. Questo rinnovamento dovrebbe garantire negli anni una serie di benefici sia economici (come la riduzione del tempo necessario per il lancio di nuovi prodotti sul mercato, il miglioramento della produttività e la riduzione dei costi di produzione) sia sociali (come la garanzia di fornire prodotti di qualità e assicurare tale qualità nel tempo). In questo contesto, è di fondamentale importanza l’utilizzo di strumenti di modellazione matematica avanzata, già largamente utilizzati in altri e più maturi settori di produzione. Nonostante le difficoltà incontrate per adattare questi strumenti alle esigenze delle applicazioni farmaceutiche, i vantaggi dell’utilizzo della modellazione nell’attuazione dei principi di QbD hanno aperto la strada a diversi studi in questo campo. Negli anni, l’utilizzo di questi strumenti ha permesso di ottenere miglioramenti significativi sia nella qualità dei prodotti processati, sia nella capacità e affidabilità dei processi di produzione. La modellazione di processo si basa principalmente su due tipi di approcci: il primo (modelli a principi primi) riguarda la rappresentazione matematica delle leggi fisiche alla base di un sistema, ad esempio bilanci di materia ed energia, il secondo (modelli basati su dati o data-driven) si fonda sull’utilizzo dell’informazione contenuta nei dati ottenuti dal sistema stesso. Anche se in molte applicazioni si predilige l’utilizzo di modelli principi primi, non sempre questo tipo di modelli sono disponibili. Per questo, l'uso di modelli data-driven, come per esempio di tecniche di modellazione a variabili latenti (LVM, latent variable models) o tecniche di riconoscimento di pattern, è in rapida espansione. Grazie alla crescente disponibilità di dati, queste tecniche sono state in grado di dimostrare la loro efficacia nel risolvere diversi problemi che caratterizzano le diverse attività farmaceutiche. L'obiettivo di questa Dissertazione è quello di dimostrare come queste tecniche possano essere utilizzate per risolvere alcuni problemi spesso riscontrati nell'implementazione pratica dei paradigmi di QbD nell’industria farmaceutica. A tal proposito, vengono presentate delle metodologie innovative e generali basate sull'impiego di modelli data-driven con l'obiettivo di: i) consentire il miglioramento dei modelli di principi primi per facilitare il loro impiego nella modellazione di sistemi farmaceutici; ii) condurre alcune delle attività nelle quali un approccio QbD può tradursi, come l'identificazione dello spazio di progetto (design space) di un prodotto farmaceutico e l’analisi critica di voluminose raccolte di dati storici di processo. Per quanto riguarda il miglioramento di modelli a principi primi, è stata sviluppata una metodologia per identificare la causa principale delle differenze (o process/model mismatches) che possono presentarsi tra i dati storici sperimentali e le stime fornite da un modello a principi primi. L'obiettivo è di identificare quali equazioni o parametri del modello contribuiscano maggiormente alla differenza osservata, senza effettuare alcuna ulteriore esperimento. La metodologia sfrutta i dati storici disponibili e un set di dati simulati, generati dal modello a principi primi utilizzando le stesse condizioni alle quali sono stati ottenuti i dati storici. Grazie all’utilizzo di un modello a variabili latenti, viene analizzata e confrontata la struttura di correlazione dei due set di dati disponibili, quello storico e quello e simulato, in modo da ricavare informazioni utili ad identificare la causa della scarsa accuratezza del modello. Per valutare l’efficacia della metodologia, nel Capitolo 3 vengono considerati due sistemi simulati in stato stazionario: un reattore continuo agitato e incamiciato e un molino. Nel Capitolo 4 la metodologia viene estesa e adattata a sistemi dinamici, considerando altri due processi simulati: un'unità di essiccazione e un fermentatore per la produzione di penicillina. I risultati ottenuti dimostrano che la metodologia proposta è in grado di indicare un gruppo di termini molto correlati tra loro, o addirittura un solo termine, che effettivamente contengono la reale causa d’errore nel modello. Sebbene la metodologia proposta sia stata sviluppata per analizzare modelli a principi primi di processi farmaceutici, essa può essere facilmente estesa a qualsiasi altro modello in regime stazionario o dinamico. Nel Capitolo 5, vengono discussi i problemi relativi all'identificazione dello spazio di progetto (design space, DS) per un nuovo prodotto farmaceutico caratterizzato da singola specifica di qualità, nel caso in cui non sia disponibile un modello a principi primi da utilizzare per determinare tale spazio. In questi casi, lo spazio di progetto viene spesso identificato utilizzando gli esperimenti effettuati in un dominio (knowledge space) costituito dalle combinazioni delle condizioni operative di processo e delle proprietà delle materie prime utilizzate per la produzione di prodotti già sviluppati, e simili al nuovo prodotto. Spesso, il numero di esperimenti da effettuare per identificare lo spazio del progetto all’interno di tale dominio è elevato. Per questo motivo, viene proposta una metodologia per identificare uno spazio limitato all’interno di questo dominio, detto spazio degli esperimenti (experiment space), che contiene lo spazio di progetto, in modo da ridurre notevolmente il numero di nuovi esperimenti necessari. La metodologia si basa sull'inversione del modello a variabili latenti utilizzato per descrivere il sistema, tenendo conto anche dell'incertezza del modello stesso. Lo spazio degli esperimenti viene stimato per tre diversi sistemi (due simulati e uno reale), dimostrando in tutti i casi l’efficacia della metodologia proposta. Infine, per quanto riguarda l’analisi critica di set di dati di produzione, nel Capitolo 6 viene proposta una metodologia per estrarre in modo sistematico informazioni dai dati di grandi database storici di impianti produttivi industriali. Queste informazioni, possono essere utilizzate per individuare rapidamente potenziali aree di miglioramento, in modo da favorirne l’implementazione di paradigmi di miglioramento continuo. Trasformare in conoscenza questi dati, è particolarmente difficile perché spesso non si conosce nemmeno il numero dei batch effettuati in un certo periodo di produzione. La metodologia presentata consente di determinare automaticamente il numero di batch effettuati in un determinato intervallo di tempo e il numero di prodotti processati, e se le caratteristiche che contraddistinguono una certa produzione siano cambiate nel corso di campagne diverse. La metodologia proposta, basata sull’utilizzo di tecniche di riconoscimento di pattern, è stata utilizzata per analizzare due set di dati industriali relativi a sei mesi di produzione ciascuno. I risultati ottenuti dimostrano chiaramente il potenziale dell’approccio proposto.