Relazione tra alterazioni ghiandolari ecograficamente rilevabili e rischio cardiovascolare in pazienti affetti da Sindrome di Sjögren primaria

Background: Current thinking is that systemic inflammation, elevated levels of inflammatory cytokines, and immune dysregulation, typical of the inflammatory autoimmune disease, could play a role in accelerated atherosclerosis. Very limited data are present in literature up to now about sub-clinical cardiovascular involvement in Sjögren’s syndrome. It was demonstrated that salivary glands ultrasound (US) score is strictly related to the histological inflammatory abnormalities. Objective. We investigated sub-clinical cardiovascular involvement in primary Sjögren’s syndrome (pSS) patients by means of ADMA, coronary flow reserve (CFR), intima-media thickness (cIMT) and pulse wave velocity (PWV). Furthermore, we performed salivary glands US in this pSS group and compared the validated US score with cardiovascular parameters. Methods. Fifty-three consecutive outpatients with pSS (7 males, 46 females; mean age 59.8 range 43-80 years; mean disease duration of 59,5 range 6-156 months) without classical cardiovascular risk factors and overt cardiovascular disease, and 22 age- and gender-matched controls were enrolled. RF-QIMT and RF-QAS technologies were used for IMT and PWV evaluation and Dipyridamole transthoracic stress echocardiography assessed CFR. We also investigated plasma ADMA levels, inflammatory markers and autoantibodies. My Lab 70 (Esaote, Florence, Italy) with linear probe ( 6-18 MHZ) was used to assess salivary glands US according to the scoring system published by Salaffi et Al. Results. Although within the normal range, CFR in pSS patients was lower than that of the controls (2,6 ± 0,23 Vs 3,2 ± 0,32 p < 0,0001), whereas PWV and ADMA levels were significantly higher (9,2 ± 1,8 m/s Vs 6,8 ± 0,9 m/s p <0,0001 and 0,76 ± 0,07 μM Vs 0,54 ± 0,05 μM p < 0,0001). Although QIMT values were not different in the two groups, the percentage of pSS patients with pathological values was higher ( 47/53 Vs 12/22 p =0,001). Salivary glands US score was related to the BMI (p= 0,001), CRP (p= 0,034) and ANA (p< 0,0001) plasma levels but not to the sub-clinical cardiovascular involvement index evaluated in this study (PWV r= -0,205 p= 0.140, Q-IMT r= 0,261 p= 0,06, CRF r= -0,194 p= 0,249, ADMA r=0,249 p= 0,075). Conclusion. Even if CFR values were normal, higher ADMA levels, PWV values and percentage of subjects with pathological Q-IMT with respect to an homogeneous control group suggest that pSS patients without classical cardiovascular risk factors have an early endothelial dysfunction and sub-clinical atherosclerosis. Salivary US score is not related to the sub-clinical cardiovascular involvement parameters evaluated in this study.

Introduzione e scopo del lavoro. Numerosi studi hanno osservato la presenza di elevata morbidità e mortalità cardiovascolare nei pazienti affetti da patologie autoimmuni sistemiche. Il riscontro di alterazioni cardiovascolari precoci sembra essere indipendente dai fattori di rischio tradizionali e probabilmente legato ad alterazioni connesse alla genesi infiammatoria di tali patologie. La maggior parte dei lavori pubblicati in letteratura si riferiscono a pazienti con diagnosi di Artrite Reumatoide AR) e Lupus Eritematoso Sistemico (LES), mentre sono attualmente molto limitati i dati per i soggetti affetti da Sindrome di Sjögren primaria (pSS). Un recente studio epidemiologico su 312 pazienti con SS suggerisce di valutare attentamente il rischio cardiovascolare in quanto i soggetti inclusi nello studio manifestavano un’elevata incidenza di ipertensione arteriosa, diabete mellito e dislipidemia. Solo due studi, peraltro eseguiti su un limitato numero di pazienti e con risultati parzialmente contrastanti, dimostrano la presenza di una disfunzione endoteliale anche nei soggetti con pSS. Attualmente la misurazione non-invasiva dello spessore medio-intimale (IMT) carotideo è considerato un marker clinico precoce di aterosclerosi, la stima della riserva di flusso coronarica (RFC) studiata mediante ecocardiografia transtoracica con stress farmacologico all’adenosina o al dipiridamolo è stata introdotta come marker diagnostico altamente sensibile di coronaropatia, mentre la valutazione sierica di dimetilarginina asimmetrica (ADMA), il principale inibitore endogeno della ossido-nitrico sintetasi, viene utilizzata come markers di funzionalità endoteliale e del microcircolo. Alcuni lavori hanno, inoltre, dimostrato l’elevata sensibilità e specificità della valutazione ultrasonografica delle ghiandole salivari nella diagnostica della pSS ed il proposto score semiquantitativo 0-16 evidenzia una significativa correlazione sia con le alterazioni istologiche parenchimali sia con quelle funzionali. Scopo primario dello studio è stato pertanto di valutare, in una coorte di pazienti affetti da pSS, i markers ecografici e biochimici di interessamento cardiovascolare subclinico e di correlare tali dati con le alterazioni del parenchima ghiandolare ultrasonograficamente rilevabili. Materiali e Metodi. Cinquantatre pazienti (7 maschi e 46 femmine, età media 59,8 anni ,con range 43-80 e durata media di malattia 59,5 mesi con range 6 – 156 mesi) noti per pregressa diagnosi di Sindrome di Sjögren primaria, secondo i criteri AECG, senza anamnesi e/o segni di malattia cardiovascolare in atto ed un gruppo omogeneo di controllo composto da 22 soggetti, senza storia né segni clinici di malattia cardiovascolare o autoimmune sistemica, sono stati inclusi nello studio. Tutti i soggetti sono stati sottoposti ad analisi ultrasonografica della carotide comune con ecografo My Lab 60 (Esaote, Florence, Italy) dotato di sonda-lineare di 2-9 MHz equipaggiato con software in radiofrequenza denominati RF-QIMT (Quality Intima Media Thickness) e RF-QAS (Quality Arterial Stiffness), sviluppati secondo le linee guida del Mannheim Consensus. Le immagini ecocardiografiche trans-toraciche e la valutazione del flusso di riserva coronarica sono state eseguite con ecografo IE33 (Philips Medical Systems, USA) dotato di sonde da 1-2 MHz e da 3-8 MHz, entrambe dotate di seconda armonica. Infine la valutazione ultrasonografica del parenchima ghiandolare è stata eseguita con ecografo My Lab 70 (Esaote, Florence, Italy) con sonda lineare 6-18 MHZ. I livelli sierici di VES, PCR, fattore reumatoide, ANA ed ENA sono stati valutati secondo le modalità routinarie mentre i livelli plasmatici di ADMA sono stati determinati usando cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC). Risultati. Entrambi i gruppi si sono dimostrati omogenei per età (59,8 ± 8,5 Vs 59,25 ± 2.08 anni p = 0,8), sesso (46F 7M Vs 16F 6M p = 0,8) e BMI ( 25,5 ± 3,3 Vs 23,69 ± 1.12 p = 0,17), pressione arteriosa (126,66 ± 13,4 Vs 125,61 ± 12,48 p = 0,59 ed 79,4 ± 4,6 Vs 80,45 ± 8,25 p = 0,32) mentre differiva per i valori medi di PCR (3,72 ± 2,89 Vs 0,41 ± 0,09 mg/L p<0,0001), VES (30,25 ± 20,2 Vs 4,8 ± 0.24 p <0,0001) e colesterolo totale (182,77 ± 7,12 Vs 163,33 ± 5,59 p <0,001). Tutti i pazienti affetti da pSS mostravano una positività per gli ANA e l’ 80,4% per gli ENA. La valutazione cardiologica dei due gruppi ha evidenziato come i pazienti affetti da pSS presentassero valori di PWV medi e livelli sierici di ADMA statisticamente superiori a quelle dei controlli (9,2 ± 1,8 m/s Vs 6,8 ± 0,9 m/s p < 0,0001 e 0,76 ± 0,07 μM Vs 0,54 ± 0,05 μM p < 0,0001). I valori medi di RFC osservati, seppur non patologici, si sono rivelati inferiori a quelli del gruppo di controllo (2,6 ± 0,23 Vs 3,2 ± 0,32 p < 0,0001) ed infine, seppur senza differenze statisticamente significative nei valori medi di Q-IMT, l’88,7% (47/53 Vs 12/22 p=0,001) dei pazienti presentava valori medi superiori alla norma. La valutazione ultrasonografica del parenchima ghiandolare, attraverso uno score validato, si è dimostrata statisticamente correlato con il BMI (p = 0,001), i valori sierici di ANA (p < 0,0001) e PCR (p = 0,034) ma non con gli indici di danno cardiovascolare subclinico. Conclusioni. Confrontando una coorte di pazienti affetti da pSS, senza storia clinica di accidenti cardiovascolari né anamnesi positiva per fattori di rischio cardiovascolari classici, con un gruppo di controllo omogeneo, si sono rilevate alterazioni statisticamente significative e suggestive per danno intimale pre-aterosclerotico e per una precoce disfunzione sia endoteliale sia dell’elasticità arteriosa. La valutazione ultrasonografica del parenchima ghiandolare, secondo lo score validato in letteratura, quale surrogato sia del danno istologico infiammatorio cronico che di disfunzione ghiandolare, non correla con gli indici presi in considerazione per la valutazione del rischio cardiovascolare subclinico.