DNA Repair is Modulated by Cellular and Circadian Cycles

DNA repair is an essential cellular function aiming to maintain genomic stability during dangerous environmental conditions, such as exposure to UV light and ionizing radiation. At the molecular level, cell life is marked by rhythmic events resulting from the two major oscillatory systems: the circadian clock and the cell cycle, which share some striking similarities. Both consist of interlocked auto-regulatory feedback loops and both rely on chromatin remodeling events that produce sequential transcription, translation, post-translational modification, and degradation phases. In mammals, DNA double-strand breaks (DSBs) are rejoined by two highly regulated pathways: non-homologous end joining (NHEJ), which is always operative, and homologous recombination (HR), which is active only in late S- and G2-phases when both sister chromatids are present. DNA adducts induced by exposure to UV light, such as cyclobutane pyrimidine dimers (CPDs) and pyrimidine pirimidone photoproducts ([6-4]PPs), can be repaired only by the nucleotide excision repair (NER) system. DNA damage response (DDR), which includes DNA repair, checkpoint activation, chromatin remodeling, and apoptosis, seems to be strictly modulated by the rhythmicity induced by the cell cycle and the circadian clock, and this could affect its efficiency, making the cells more sensitive or resistant to genotoxic stress at different times of the day.

La riparazione dei danni al DNA è una funzione essenziale per il mantenimento della stabilità genomica in seguito all’esposizione a particolari condizioni ambientali, tra le quali le radiazioni UV e le radiazioni ionizzanti. A livello molecolare la vita della cellula è scandita da eventi ritmici risultanti dai due principali sistemi oscillatori: l’orologio circadiano e il ciclo cellulare, i quali condividono notevoli somiglianze. Entrambi, infatti, consistono in cicli di auto-regolazione ed entrambi si basano su eventi di rimodellamento della cromatina per produrre fasi sequenziali di trascrizione, traduzione, modificazione post-traduzionale, e fasi di degradazione. Nei mammiferi, le rotture del doppio filamento del DNA sono riparate mediante due vie altamente regolate: la saldatura delle estremità non omologhe (NHEJ), attiva in tutte le fasi del ciclo cellulare, e la ricombinazione omologa (HR), attiva solamente nelle fasi S e G2, quando sono presenti entrambi i cromatidi fratelli. Gli addotti di DNA indotti dall’esposizione ai raggi UV, come i dimeri ciclo butano-pirimidina (CPD) ed i fotoprodotti pirimidina-pirimidone ([6-4]PP), sono, invece, riparati unicamente dal sistema di rimozione dei nucleotidi (NER). La risposta ai danni al DNA (DDR) che include la riparazione del DNA, l’attivazione dei checkpoint del ciclo cellulare, il rimodellamento della cromatina e l’apoptosi, sembrano essere strettamente modulati dalla ritmicità indotta sia dal ciclo cellulare sia da quello circadiano. Questa interazione può quindi influenzare la risposta ai danni al DNA, rendendo la cellula più sensibile o più resistente agli stress genotossici nei diversi momenti del giorno.