Modeling the effect of physical activity on postprandial glucose turnover

In healthy subjects, glucose regulation relies on a complex control system that keeps blood glucose level within a narrow range around its basal value. A common element that offers a net benefit for most individuals with and without diabetes is regular physical activity, which is known to enhance insulin sensitivity, improve glycemic control and reduce the risk of cardiovascular mortality. Nowadays numerous studies have demonstrated increased rate of glucose uptake (Rd) and rate of endogenous glucose production (EGP) during physical activity in individuals with and without diabetes in the postabsorptive state, while very few have examined the effects of exercise in the postprandial state although many people, with and without diabetes, exercise a few hours after a meal. A method for the quantification of the effect and effect size of exercise on insulin sensitivity and a physiological model quantitatively describing the effect of exercise on glucose turnover in the postprandial state have never been developed. This represents a significant knowledge gap, especially in type 1 diabetes, because this information could be incorporated into currently available artificial pancreas control algorithms, thus extending their applicability to treat people with type 1 diabetes. However, such tools will need to be developed and tested in healthy subjects before validating in those with diabetes. In this work data of 12 healthy individuals who underwent a triple-tracer mixed-meal and a moderate-intensity exercise session 2 hours after meal ingestion for 75 minutes have been used. The tracer-to-tracee clamp method was used to accurately estimate postprandial glucose turnover continuously after the meal, during and after exercise by clamping tracer-to-tracee ratios in order to minimize non-steady-state errors. Since it is almost impossible to realize a "perfect" clamp of the plasma tracer-to-tracee ratio, the use of models, to compensate the non-steady-state errors, is needed. Use of models requires the estimation of derivatives both for tracer-to-tracee ratio and glucose signals and, due to ill-conditioning, this issue is generally solved via regularized deconvolution. However, an implicit assumption of standard regularized deconvolution is that, in a Bayesian embedding, expectations on smoothness of the unknown input can be formalized by describing it a priori as the multiple integration of a stationary white noise process but, because of physical activity, signals represented marked nonstationarity. We solved the problem by resorting to an improved stochastic deconvolution method, in order to account for nonstationarity introduced by exercise. Fluxes analysis showed that during exercise session EGP rose, which can be explained by both falling insulin and rising glucagon concentrations, while glucose concentrations fell and Rd plateaued, which can be explained by increasing muscle uptake by both insulin-independent and -dependent mechanisms. In order to quantify the effect and effect size of exercise on net insulin sensitivity (SI), i.e. the ability of insulin to stimulate glucose disposal and suppress endogenous glucose production, we developed a method able to calculate net insulin sensitivity and evaluate the relative contribution of liver and disposal insulin sensitivity based on glucose fluxes data. SI was estimated first using data of first 2 hours after the meal, i.e. in absence of physical activity, and then using the data of the whole experiment, i.e. in presence of physical activity. We found that net SI increases by almost 75% during moderate-intensity exercise and that this increase is associated to insulin-dependent glucose disposal. Furthermore, we validated these results by calculating an index of net insulin sensitivity, both in absence and presence of physical activity, based on an integral formula using glucose and insulin concentration data. We found a strong correlation between net SI indices calculated with the two methods. The results on effect size of physical activity on SI have been incorporated into the UVA/Padova T1DM simulator in order to suggest the best strategy that could be adopted during artificial pancreas clinical trials that involves a session of moderate physical activity. We showed that, in order to prevent hypoglycemia during and after exercise, any control algorithm would benefit by knowing in advance of upcoming physical activity and, if patient-specific basal insulin reduction pattern is not available, an optimal basal reduction strategy has been proposed. However, the method for the quantification of the effect size of exercise on insulin sensitivity was not able to tease out the insulin-independent effect of exercise on glucose uptake. Therefore, to discriminate the effect of exercise on insulin-dependent and -independent glucose turnover, the development of a mathematical model to assess the effect of physical activity on glucose kinetics has been approached. A set of models of increasing complexity have been developed and selection was tackled using standard criteria (e.g. ability to describe the data, precision of parameter estimates, model parsimony, residual independence). The models proposed well fitted the data and allowed the estimation of physiologically interpretable parameters quantifying the effect of physical activity on glucose turnover.

In soggetti sani, il controllo della glicemia si basa su un complesso sistema di regolazione che permette di mantenere il livello di glucosio nel sangue all'interno di un range ristretto che oscilla attorno al suo valore basale. Ben noti sono i netti benefici offerti dall'attività fisica per la maggior parte degli individui, sia sani che diabetici, come, per esempio, l'aumento della sensibilità insulinica, il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione del rischio di mortalità cardiovascolare. Oggigiorno in molti studi è stato dimostrato che, sia in soggetti sani che diabetici, durante lo stato post-assorbitivo vi è un aumento dell'utilizzazione (Rd) e della produzione endogena di glucosio (EGP), mentre in pochissimi studi sono stati analizzati gli effetti dell'attività fisica durante lo stato post-prandiale, sebbene moltissime persone, sane e diabetiche, siano solite praticare attività fisica poche ore dopo un pasto. Fino ad ora, comunque, non sono ancora stati sviluppati né un metodo per la quantificazione dell'effetto dell'attività fisica sulla sensibilità insulinica né un modello che descrivi quantitativamente l'effetto dell'attività fisica sull'utilizzazione del glucosio, soprattutto durante lo stato post-prandiale. Ciò rappresenta un importante gap dal punto di vista conoscitivo soprattutto per soggetti diabetici di tipo 1 in quanto, l'utilizzazione di questa informazione permetterebbe di estendere i range di applicabilità degli algoritmi di controllo oggigiorno utilizzati per la realizzazione del pancreas artificiale anche in queste particolari condizioni sperimentali. Tuttavia, questi metodi devono ovviamente essere sviluppati e testati in soggetti sani prima di poterli validare in soggetti affetti da diabete. In questo lavoro sono stati utilizzati dati provenienti da 12 soggetti sani sottoposti ad un protocollo di triplo tracciante con pasto misto ed una sessione di esercizio fisico di moderata intensità, 2 ore dopo il pasto, della durata di 75 minuti. Al fine di stimare accuratamente ed in maniera continua il turnover post-prandiale del glucosio durante tutto l'esperimento è stata utilizzata la tenica del clamp del rapporto tracciante-tracciato il cui obiettivo consiste nel minimizzare gli errori di stato non stazionario clampando i rapporti tracciante-tracciato ottenuti. Tuttavia, siccome a livello pratico è quasi impossibile realizzare il clamp "perfetto" del rapporto tracciante-tracciato nel plasma, si rende necessario l'impiego di modelli al fine di compensare gli errori di stato non stazionario. A sua volta, l'utilizzo di modelli necessita della stima delle derivate sia dei rapporti tracciante-tracciato che del segnale glicemico e, generalmente, questo problema viene approcciato mediante la tecnica di deconvoluzione regolarizzata. Tuttavia, in un contesto bayesiano, la tecnica di deconvoluzione regolarizzata standard assume implicitamente che l'informazione sulla regolarità del segnale incognito in ingresso possa essere descritta a priori mediante un processo di rumore bianco stazionario plurintegrato ma tuttavia, a causa dell'esercizio fisico, i segnali utilizzati presentano forti non stazionarietà. Al fine di tener conto dell'effetto di non stazionarietà introdotto dall'esercizio fisico, questo problema è stato approcciato utilizzando un metodo di deconvoluzione stocastica migliorata. Infine, nei risultati così ottenuti, è stato possibile osservare, durante l'attività fisica, un forte aumento dell'EGP, probabilmente dovuto ad una contemporanea riduzione dell'insulina ed un aumento della concentrazione di glucagone nel plasma, mentre vi è una riduzione della concentrazione di glucosio con il raggiungimento di un plateau da parte di Rd, che potrebbe essere associato ad un aumento dell'utilizzazione del glucosio mediante meccanismi insulino-dipendenti ed indipendenti. Al fine di poter quantificare l'effetto dell'esercizio fisico sulla sensibilità insulinica (SI), ossia la capacità dell'insulina di stimolare l'utilizzazione del glucosio ed inibirne la produzione endogena, è stato sviluppato un metodo, basato sui flussi post-prandiali di glucosio, per stimare tale effetto sulla sensibilità insulinica totale e valutarne il relativo contributo esercitato sulla sensibilità insulinica epatica e tessutale. Tale metodo prevede di stimare due valori di SI: uno sfruttando solo i dati delle prime 2 ore dopo il pasto, ossia in assenza di attività fisica, e l'altro sfruttando i dati dell'intero esperimento, ossia in presenza di attività fisica. I risultati ottenuti hanno dimostrato un aumento di circa il 75% della sensibilità insulinica totale dovuto all'effetto esercitato dall'attività fisica e che questo effetto era principalmente associato ad un aumento della sensibilità insulinica tessutale. Questi risultati, inoltre, sono stati validati calcolando un indice di sensibilità insulinica applicando sempre lo stesso razionale, ossia in assenza e presenza di attività fisica, basato su una formula integrale precedentemente pubblicata che utilizza dati di glucosio ed insulina plasmatica. Gli indici di sensibilità insulinica ottenuti con i due metodi si sono dimostrati fortemente correlati tra loro, validando così il nuovo indice proposto di sensibilità insulinica basato sui flussi post-prandiali di glucosio. Questi risultati sono stati inoltre implementati nel simulatore UVA/Padova del diabete di tipo 1 (T1DM) al fine di poter individuare una strategia di ottimizzazione della terapia insulinica durante i trials clinici per la realizzazione del pancreas artificiale in cui fosse prevista una sessione di esercizio fisico. Con questo studio di simulazione è stato possibile dimostrare che, al fine di prevenire fenomeni di ipoglicemia, un qualsiasi algoritmo di controllo trarrebbe beneficio dal conoscere in anticipo eventuali sessioni di attività fisica futura e, in caso di una mancanza di informazioni a priori sulla terapia standard paziente-specifica, è stata proposta una strategia ottima di riduzione di infusione di insulina basale durante l'attività fisica che si è rivelata essere sicura ed efficace durante gli studi di simulazione. Il metodo proposto per la quantificazione dell'effetto dell'esercizio fisico sulla sensibilità insulinica, tuttavia, non permette di discriminare il contributo dell'esercizio fisico sull'utilizzazione insulino-indipendente del glucosio. Per questo motivo, al fine di caratterizzare l'effetto dell'esercizio fisico sull'utilizzazione del glucosio insulino-dipendente ed -indipendente, è stato sviluppato un modello matematico per quantificare l'effetto dell'esercizio fisico sulla cinetica del glucosio. Sono stati sviluppati ed implementati una serie di modelli di diversa complessità e la selezione del modello ottimo è stata affrontata confrontando le prestazioni dei modelli sulla base di criteri standard (capacità di descrivere i dati, precisione della stima dei parametri, parsimonia, casualità dei residui). Infine i modelli proposti hanno dimostrato di descrivere correttamente i dati sperimentali e di permettere un'interpretazione fisiologica dei parametri stimati caratterizzanti la quantificazione dell'effetto dell'esercizio fisico sulla cinetica del glucosio.