Age- and gender-specific reference values for cardiac chamber geometry and function using three-dimensional echocardiography

Background. Three-dimensional echocardiography (3DE) enables a comprehensive, accurate and reproducible quantification of cardiac chamber size and function without any geometric assumption about their shape. Superior accuracy and reproducibility of 3DE over stabdard two-dimensional (2DE) approach for cardiac chamber volume measurements in comparison to cardiac magnetic resonance (CMR) has been well documented in a number of studies. Both the European Association of Cardiovascular Imaging and the American Society of Echocardiography recommend 3DE, rather than 2DE, for routine clinical assessment of cardiac chamber volumes. However, both Societes also acknowledge that the application of 3DE into routine clinical practice has been hindered by the limited availability of reference values, and particularly the lack of gender- and anthropometric-based analysis. Therefore, identification of reference values for cardiac chamber size, geometry and function has become a prerequisite for the routine clinical application of quantitative 3DE. Research Project Single-centre, prospective, observational cohort study aimed to: (i). comprehensively analyze the four cardiac chamber geometry and function using state-of-the-art 3DE equipment in a large cohort of healthy volunteers; (ii). assess the effects of age, body size and gender on these parameters; and (iii). compare the values measured using 3DE with those obtained by conventional echocardiography in the same subjects and with other cohorts of healthy subjects from published 3DE studies. Methods. 263 healthy volunteers (43±14 years, range 18-75; 58% women) whose data sets have been acquired from October 2011 to July 2013 using a commercially available 3D echo scanner (Vivid E9, GE Vingmed, Horten, NO) equipped with 4V matrix array probe. Data sets were analyzed with different commercially available (EchoPac BT 12, GEVingmed Horten, NO; 4D RV function, TomTec Imaging system, Unterschleissheim, D ) and prototype (EchoPac BT 13, GEVingmed Horten, NO; 4D LA Tomtec Imaging systems, Unterschleissheim, D) analysis softwares. The study was approved by the University of Padua Ethics Committee (protocol # 2380 P approved on 06/10/2011) and signed informed consent has been obtained in all volunteers before the screening for eligibility in the study. Results Study #1: Analysis of left ventricular (LV) size, geometry and function. In 226 consecutive healthy volunteers (125 women, aged 18-76 years), we performed a comprehensive 3DE analysis of LV parameters and compared them with values obtained by conventional echocardiography. Upper reference values (mean+2 standard deviatons) for 3D LV end-diastolic (EDV) and end-systolic (ESV) volumes were 85 ml/m2 and 34 ml/m2 in men, and 72 ml/m2 and 28 ml/m2 in women, respectively. Indexing LV volumes by body surface area did not eliminate gender differences. Lower reference values (mean-2 standard deviations) for ejection fraction (EF) were 54% in men and 57% in women, while for stroke volume (SV) were 25 ml/m2 and 24 ml/m2, respectively. Upper reference values for LV mass were 97 g/m2 in men and 90 g/m2 in women, while for end-diastolic sphericity index were 0.49 and 0.48, respectively. Significant age-dependency of LV parameters was identified and reported across age groups. 3DE LV volumes were larger, EF was similar, SV and mass were significantly smaller in comparison with the corresponding values obtained by conventional echocardiography. Study #2: Analysis of right ventricular (RV) size and function. RV volumes, SV and EF were measured by 3DE in 540 healthy adult volunteers, prospectively enrolled, evenly distributed across age and gender. The relation of age, gender and body size parameters with RV volumes and EF were investigated using bivariate and multiple linear regressions. Analysis was feasible in 507 (94%) subjects (260 women, age 45±16 years, range 18-90). Age, gender, height and weight significantly influenced RV volumes and EF. Gender effect was significant (p<0.01), with RV volumes larger and EF smaller in men than in women. Older age was associated with smaller volumes (EDV, -5 ml/decade; ESV, -3 ml/decade; SV, -2 ml/decade), and higher EF (+1%/decade). Inclusion of body size parameters in the statistical models resulted in improved overall explained variance for volumes (EDV, R2=0.43; ESV, R2=0.35; SV, R2=0.30), while EF was unaffected. Ratiometric and allometric indexing for age, gender and body size resulted in no significant residual correlation between RV geometry measures and height or weight. Study #3: Analysis left atrial size and function. 244 healthy volunteers (43±14 years, range 18-75; 58% women) underwent 3DE and 2DE to measure maximal (Vmax), minimal (Vmin) and preA (VpreA) LA volumes to calculate total, passive and active LA emptying volumes (TotEV, PassEV, ActEV) and fractions (TotEmptFr, PassEmptFr, ActEemptFr). Feasibility of 3DE and 2DE LA volumes was 91% and 96% (p=0.59 ). 3DE LA volumes were larger than 2DE ones (Vmax: 48±11 ml vs. 43±11 ml; Vmin: 18±5 vs. 14±6, respectively, p<0.001). LA TotEmptFr (61±6% vs. 68±9%) and ActEmptFr (30±7% vs. 47±10%) were lower by 3DE than 2DE (p<0.001), whereas PassEmptFr (44±10% vs. 41±11%) was higher by 3DE than 2DE (p= 0.002). 3DE LA volumes indexed by body surface area were similar in both genders and increased with ageing (p=0.002). Study #4: Analysis of right atrial (RA) size and function. 200 healthy volunteers (43±15 years; 44% men) underwent 2DE and 3DE to measure maximal (Vmax), minimal (Vmin) and preA (VpreA) volumes to derive total (TotEV), passive (PassEV) and true (TrueEV) emptying volumes and emptying fractions (TotEmptFr, PassEmptFr, TrueEmptFr). 3DE volumes (Vmax, 52±15 ml vs 41±14 ml, p<0.0001), EVs (TotSV, 33±10 ml vs. 24±9 ml, p<0.0001) and EmptFrs (TotEmptFr, 63±9% vs. 58±9%, p<0.0001) were larger than 2DE ones. Indexed 3D RA volumes were significantly larger in men than in women. Aging was associated with a significant decrease in passive RA function (PassEV, r= -0.26; PassEmptFr, r= -0.38; all p<0.0001) and an increase in active RA function (TrueEV, r= 0.25; p<0.0001; and TrueEmptFr, r= 0.15; p= 0.035) in order to maintain TotEV (r= -0.14, p= 0.05). Conclusions The present research project provides a comprehensive quantitative analysis of the four cardiac chamber geometry and function using 3DE in a relatively large cohort of Caucasian healthy volunteers with a wide age range. The main results can be summarized as follows: (i). Cardiac chamber quantification with 3DE is feasible and reproducible; (ii) Reference values for cardiac chamber size and function by 3DE were found to be significantly different from those obtained with conventional echocardiography, highlighting the importance of applying method-specific reference values for a reliable identification of remodeling and/or dysfunction of cardiac chambers; (iii). Cardiac chamber parameters measured by 3DE showed excellent reproducibility, and were more robust than 2DE indices at repeated measurements; (iii). Most parameters describing cardiac chamber size should be defined according to age and gender, since indexing them only for BSA does not account for all the physiologic variations in geometry and function. Availability of reference values and age- and gender-specific cut-off values should facilitate the implementation of 3DE to identify cardiac chamber remodelling and dysfunction in both clinical routine and research.

Premessa. L’ecocardiografia tridimensionale (3DE) permette una completa, accurata e riproducibile valutazione quantitativa delle dimensioni e della funzione delle camere cardiache prescindendo da qualsiasi assunzione geometrica sulla loro forma. Numerosi studi di confronto con la risonanza magnetica nucleare (RMN) hanno dimostrato la maggiore accuratezza e riproducibilità della misura dei volumi delle camere cardiache con 3DE rispetto alla ecocardiografia bidimensionale convenzionale (2DE). Sia la European Association of Cardiovascular Imaging che l’American Society of Echocardiography raccomandano la 3DE, piuttosto che la 2DE, per la misura dei volumi delle camere cardiache. Tuttavia, entrambe le Società riconoscono anche il fatto che l’applicazione del 3DE nella routine clinica è stata penalizzata dalla mancanza di valori di riferimento e, in particolare, dalla mancanza di valori di riferimento specifici per i due sessi e normalizzati per i dati antropometrici. Pertanto, l’identificazione di valori di riferimento per le dimensioni, la geometria e la funzione delle camera cardiache è diventato un prerequisito per l’applicazione clinica routinaria della 3DE quantitativa. Il progetto di ricerca. Abbiamo pianificato uno studio osservazionale, di coorte, prospettico, monocentrico con l’obiettivo di: (i). Analizzare in maniera comprensiva la geometria e la funzione delle 4 camere cardiache in un ampia cohorte di volontari sani utilizzando ecografi allo stato dell’arte; (ii). Valutare gli effetti dell’età, delle dimensioni corporee e del sesso su questi parametri; e (iii). Confrontare le misure così ottenute con quelle calcolate con ecocardiografia convenzionale nello stesso soggetto ed con quelle 3DE pubblicate in altre coorti di soggetti sani. Metodi. 263 volontari sani (43±14 anni, range 18-75; 58% donne) i cui data set sono stati acquisiti tra Ottobre 2011 e Luglio 2013 utilizzando un ecografo 3DE disponibile in commercio (Vivid E9, GE Vingmed, Horten, NO) equipaggiato con una sonda a matrice 4V. I data set così acquisiti sono stati elaborate a posteriori utilizzando sia software di analisi disponibili in commercio (EchoPac BT 12, GEVingmed Horten, NO; 4D RV function, TomTec Imaging system, Unterschleissheim, D ) che softwares prototipali (EchoPac BT 13, GEVingmed Horten, NO; 4D LA Tomtec Imaging systems, Unterschleissheim, D). Il progetto di ricerca è stato approvato dal comitato etico dell’Università di Padova (protocollo # 2380 P approvato il 06/10/2011) e tutti i soggetti arruolati hanno fornito un consenso scritto prima della valutazione clinica per l’eligibilità allo studio. Risultati Studio #1: Analisi delle dimensioni, della geometria e della funzione del ventricolo sinistro (VS). Abbiamo eseguito un’analisi completa dei parametric 3DE del VS e li abbiamo confrontati con gli analoghi parametrii ottenuti con ecocardiografia convenzionale in 226 volontari sani consecutivi (125 donne, età compresa tra 18-76 anni). I limiti superiori dei valori di riferimento (media+2DS) per i volumi telediastolico e telesistolico del VS sono risultati 85 ml/m2 e 34 ml/m2 nei maschi, and 72 ml/m2 and 28 ml/m2 nelle femmine, rispettivamente. L’indicizzazione dei volume del VS per la superficie corporea non ha eliminato la differenza tra maschi e femmine. I limiti inferiori dei valori di riferimento (media-2Ds) per la frazione d’eiezione sono risultati 54% nei maschi e 57% nelle femmine, mentre per la gittata sistolica sono risultati 25 ml/m2 e 24 ml/m2, rispettivamente. I limiti superiori dei valori di riferimento per la massa ventricolare sinistra sono risultati 97 g/m2 nei maschi and 90 g/m2 nelle femmine, mentre quelli per la sfericità diastolica sono risultati 0.49 e 0.48, rispettivamente. Abbiamo inoltre identificato e descritto (differenziando i valori di riferimento per gruppi di età) una significativa variazione dei parametri del VS con l’età. Con il 3DE, i volumi erano più grandi, la frazione d’eiezione era simile, la gittata sistolica e la massa del VS erano più piccole degli analoghi parametri calcolati con ecocardiografia convenzionale Studio #2: Analisi delle dimensioni e della funzione del ventricolo destro (VD). I volumi del VD (tele-diastolico, VTD; tele-sistolico, VTS), la gitatta sistolica (GS) e la frazione d’eiezione (FE) del VD sono stati misurati con 3DE in 540 volontari sani adulti, arruolati in maniera prospettica, e distribuiti equamente relativamente alle classi di età ed al sesso. Le relazioni di questi parametri con l’età, il sesso e le dimensioni corporee dei soggetti arruolati sono state analizzate utilizzando regression lineari bi- e multi-variate. L’analisi dei data set venne effettuata con successo in 507 (94%) soggetti (260 donne, età 45±16 anni, età compresa tra 18 e 90 anni). Età, sesso, peso corporeo ed altezza hanno dimostrato influenze significative sui volume e sulla FE del VD. L’effetto del sesso era altrettanto significativo (p<0.01), I volumi del VD erano più piccoli e la FE era più alta nelle donne rispetto aglii uomini. L’incremento dell’età era associate a volumi VD più piccoli (VTD, -5 ml/decade; VTS, -3 ml/decade; SV, -2 ml/decade), e ad FE più alta (+1%/decade). L’inclusione delle dimensioni corporee nei modelli statistici aumentò significativamente la spiegazione della varianza dei volumi (VTD, R2=0.43; VTS, R2=0.35; SV, R2=0.30), mentre non aveva alcun effetto sulla FE. Sia l’utilizzo di modelli ratiometrici che allometrici per indicizzare per età sesso, e dimensioni corporee determine l’eliminazione di ulteriori residue correlazioni dei parametri del VD con l’altezza e il peso dei soggetti studiati. Studio #3: Analisi delle dimensioni e della funzione dell’atrio sinistro (AS). Abbiamo sottoposto 244 volontari sani (43±14 anni, età compresa tra 18-75; 58% donne) a 3DE e 2DE per misurare i volumi massimo (Vmax), minimo (Vmin) e preA (VpreA) dell’AS per poter calcolare i volumi di svuotamente dell’AS totale, passivo ed attivo (TotEV, PassEV, ActEV) e le relative frazioni di svuotamento (TotEmptFr, PassEmptFr, ActEemptFr). La fattibilità dei volume dell’AS con 3DE e con 2DE fu 91% e 96% (p=0.59 ). I volumi dell’AS misurati con 3DE erano più grandi di quelli calcolati con 2DE (Vmax: 48±11 ml vs. 43±11 ml; Vmin: 18±5 vs. 14±6, rispettivamente, p<0.001). La TotEmptFr (61±6% vs. 68±9%) e la ActEmptFr (30±7% vs. 47±10%) erano più basse al 3DE che al 2DE (p<0.001), mentre la PassEmptFr (44±10% vs. 41±11%) era maggiore con 3DE che con 2DE (p= 0.002). I volume dell’AS al 3DE indicizzati per la superficie corporea erano simili nei maschi e nelle femmine ed aumentavano progressivamente con l’età (p=0.002). Studio #4: Analisi delle dimensioni e della funzione dell’atrio destro (AD). Abbiamo sottoposto 200 volontari sani (43±15 anni; 44% maschi) a 2DE e 3DE per misurare I volume dell’AD massimo (Vmax), minimo (Vmin) e preA (VpreA) per calcolare volume di svuotamento totale (TotEV), passivo (PassEV) and attivo (TrueEV) and le rispettive frazioni di svuotamento (TotEmptFr, PassEmptFr, TrueEmptFr). Al 3DE i volumi (Vmax, 52±15 ml vs 41±14 ml, p<0.0001), i volumi di svuotamento (TotEV, 33±10 ml vs. 24±9 ml, p<0.0001) e laTotEmptFr, 63±9% vs. 58±9%, p<0.0001) dell’AD erano significativamente maggiori che al 2DE. I volumi 3D dell’AD indicizzati per la superficie corporea erano significativamente più grandi nei maschi che nelle femmine. L’invecchiamento fisiologico era associato ad una significativa riduzione della funzione passiva dell’AD (PassEV, r= -0.26; PassEmptFr, r= -0.38; all p<0.0001) e ad un significativo aumento della funzione attiva (TrueEV, r= 0.25; p<0.0001; and TrueEmptFr, r= 0.15; p= 0.035) per poter mantenere costante il volume di svuotamento (TotEV, r= -0.14, p= 0.05). Conclusioni Questo progetto di ricerca fornisce un’analisi quantitative completa della geometria e della funzione delle quattro camere cardiache utilizzando 3DE in un gruppo relativamente ampio di volontari sani di razza caucasica con un relativamente ampio range di età. I risultati principali possono essere riassunti in: (i). L’analisi quantitativa della geometria e della funzione delle camere cardiache con 3DE è fattibile e riproducibile; (ii) I valori di riferimento per le dimensioni delle camere cardiache misurati con 3DE sono significativamente più grandi di quelli calcolati con 2DE, sottolineando ancora una volta l’importanza di applicare valori di riferimento metodica-specifici per identificare il rimodellamento o la disfunzione delle camere cardiache in maniera affidabile; (iii). I parametri di geometria e funzione delle camere cardiache misurati con 3DE hanno mostrato una buona riproducibilità e si sono dimostrati più robusti di quelli calcolati con 2DE all’analisi test/re-test; (iv). La maggior parte dei parametri che descrivono le dimensioni delle camere cardiache dovrebbero essere definiti in base all’età ed al sesso poiché la semplice indicizzazione per la superficie corporea non riesce a tener conto di tutte le loro variazioni fisiologiche. La disponibilità degli intervalli di riferimento e dei limiti superiori ed inferiori di normalità specifici per classi di età e per sesso dovrebbe facilitare l’implementazione del 3DE per identificare il rimodellamento e la disfunzione delle camere cardiache sia nella routine clinica che a scopo di ricerca.