Dynamic Automated Synovial Imaging (DASI) for differentiating between rheumatoid and psoriatic arthritis: automated versus manual interpretation in contrast-enhanced ultrasound

Introduction: Rheumatoid (RA) and psoriatic arthritis (PsA) are common diseases affecting about 1% of population and are characterized by chronic joint inflammation. Although both have peculiar features such as the presence of specific autoantibodies, in the case of RA, or involvement of skin and nails, in the case of PsA, they show many similarities. Joint distribution, clinical and radiological manifestations may be so identical -especially early in the beginning of disease- that differentiation gets impossible except for hard to gain biopsy specimens showing distinct vascularization patterns for both diseases. Among all forms of arthritides, RA has the worst outcome. Early identification and treatment is considered imperative. Synovitis in RA is consistent with inflammation, synovial hyperplasia and neovascularization, that correlates with disease activity, aggressiveness and joint destruction. Synovitis is in RA the primary event, in PsA secondary to inflammation of entheses, capsules and other perisynovial structures. In RA inflammatory vessels are homogenously distributed in synovia and show linear and branching architecture. In PsA vessel distribution is more inhomogeneous in synovial and perisynovial regions and are more tortuous and bushy. Contrast enhanced ultrasonography (CEUS) has been proven to be a very sensitive method in assessing inflammatory neovascularization equivalent to magnetic resonance imaging. The possibility to discriminate RA from PsA with the help of vascularization patterns detected non-invasively by CEUS has not yet been tested. Material and methods: 107 outclinic patients presenting arthritis of finger joints were recruited, 56 with defined RA and 51 with defined PsA. The most active joint was chosen for CEUS exams. The hands were water-immersed and steady probe was used to increase image quality. While contrast bolus injection, contrast tune imaging with low mechanical index was used for image acquisition. CEUS images were validated manually by radiologists for both CEUS grade and presumptive diagnosis of RA or PsA considering histopathological differences. RA was assumed to present with a more homogenous and synovial enhancement and faster time of contrast appearance due to linear and branching vessel architecture, whereas PsA with inhomogeneous enhancement both in synovial and perisynovial region representing entheses and capsules, and later contrast appearance due to tortuous, bushy vessels. Further contrast kinetics were analyzed by ad hoc automated analysis software including a new developed pixel-based and a region-based procedure similar to available commercialized systems. Contrast kinetics of each image pixel was described by a gamma curve f(t)=A(t-t0)a×e(t-t0)/b, and 98 flow parameters in synovial and perisynovial tissue were derived and analyzed. 37 of these parameters proved to be significantly different (p<0.05) between RA and PsA populations. A linear discriminant classifier was trained to identify the transformation optimizing the linear separability of the two groups, and each patient was assigned to RA or PsA with a Bayesian classification algorithm providing the a posteriori probability to belong to the RA or PsA group. The diagnostic power of the identified vascularization pattern was tested by means of leave-one-out analysis. Correlations between flow parameters and clinical data were calculated. Results: Accuracy of automated pixel-based CEUS analysis to discriminate RA from PsA was 0.93 in training and 0.83 in test conditions, by adding data about rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptides accuracy was enhanced to 0.99 and 0.93 respectively. Accuracies of manual (0.69) and region-based automated analysis (0.61) were definitively lower. The best flow parameters for the construction of vascularization pattern discriminating between RA and PsA were mean synovial raise time (faster in RA), mean synovial raise constant (lower in RA), time to synovial peak (faster in RA), mean synovial peak value (higher in RA), synovial active regions (more numerous in RA), mean dimension of synovial active regions (greater in RA), synovial and perisynovial blood volume (both greater in RA), synovia/perisynovia blood volume and flow (all higher in RA). No correlations were identified between flow parameter and clinical data. Conclusion: Dynamic automated synovial imaging (DASI) is consistent with a new tool to study directly vascularization patterns in synovitis, which was possible only by histologic specimens up to now. DASI is highly effective to differentiate RA from PsA by identifying distinct vascularization patterns.

Riassunto Introduzione: L’artrite reumatoide (AR) e l’artrite psoriasica (APs) sono delle affezioni comuni, che colpiscono l'1% della popolazione generale, e sono caratterizzate dalla infiammazione articolare cronica. Anche se presentano delle peculiarità distintive, quali la presenza di autoanticorpi, nel caso dell’AR, e il coinvolgimento della pelle e delle unghie, nel caso dell’APs, entrambe le forme di artrite presentano molti elementi in comune. La distribuzione articolare e le manifestazioni cliniche e radiologiche possono essere identiche, soprattutto nelle fasi inziali della malattia, cosicché la distinzione diventa impossibile, se non attraverso lo studio istologico della membrana sinoviale, che presenta un tipo di vascolarizzazione specifica per le due artriti, ma però non è facilmente reperibile. Tra le varie artriti l’AR ha la prognosi più sfavorevole e pertanto una diagnosi e terapia precoci sono imperative. La sinovite reumatoide consiste di infiammazione, iperplasia sinoviale e neovascolarizzazione, che correla con l’attività di malattia, aggressività e distruzione articolare. Nell’AR la sinovite è l’evento primitivo, invece nella APs è secondaria all’infiammazione delle entesi, capsule e altre strutture peri-articolari. Nell’AR i vasi infiammatori di morfologia retta e arborescente sono omogeneamente disposti nella sinovia. Nell’APs invece sono tortuosi e “a cespuglio” e la loro distribuzione è disomogenea nella sinovia e peri-sinovia. L’ecografia con mezzo di contrasto (contrast-enhanced ultrasound, CEUS) è una metodica per lo studio vascolare, soprattutto della neovascolarizzazione infiammatoria, molto sensibile raggiungendo il livello della risonanza magnetica. La possibilità di discriminare con la CEUS l’AR dalla APs attraverso l’analisi non-invasiva degli specifici tipi di vascolarizzazione non è ancora stato studiata Materiali and metodi: 107 pazienti afferenti alla nostra unità di Reumatologia ed affetti da artrite delle mani sono stati reclutati. 56 erano stati diagnosticati come AR e 51 come APs. L’articolazione più attiva riferita dal paziente è stata scelta per l’esame CEUS. Le mani sono state immersi in acqua usando una sonda fissa per migliorare la qualità di immagine. Durante l’iniezione di contrasto le immagini sono state acquisite tramite la modalità per contrasto, che hanno in utilizzo indici meccanici bassi. Le immagini CEUS sono state validate manualmente dai radiologici sia per il grado CEUS che per la presunta diagnosi di artrite tendendo conto delle differenze istologiche note. Si assumeva che l’AR presentasse un rinforzo contrastografico sinoviale più omogeno e un tempo di arrivo del contrasto più breve dato la morfologia retta e arborescente dei vasi, mentre l’APs con un rinforzo disomogeneo sia nella zona sinoviale che in quella peri-sinoviale comprendenti le entesi e capsule, e un arrivo del contrasto tardivo per i vasi tortuosi e “a cespuglio”. Inoltre le cinetiche del contrasto sono state analizzate da un sistema analitico automatizzato programmato ad hoc per questo studio. Le analisi hanno compreso una procedura a base di singoli pixel, sviluppata ex novo, e a base di intere regioni, analoga a sistemi attualmente commercializzati. La cinetica dei singoli pixel è stata descritta tramite una curva f(t)=A(t-t0)a×e(t-t0)/b, e 98 parametri di flusso diversi sono stati identificati ed analizzati nella zona sinoviale e peri-sinoviale. 37 di questi parametri presentavano differenze significative tra pazienti con AR e APs (p<0.05). Un classificatore lineare discriminatore è stato allenato per identificare le trasformazioni necessarie per ottimizzare la separabilità lineare dei due gruppi. Ciascun paziente è stato assegnato al gruppo AR o APs attraverso un algoritmo di classificazione bayesiana per determinare la probabilità a posteriori di appartenere ad un gruppo invece che all’altro. La potenza diagnostica del prototipo di vascolarizzazione così creato è stata verificata tramite un’analisi “leave-one-out”. Infine correlazioni tra parametri di flusso CEUS e dati clinici sono stati ricercati. Risultati: L’accuratezza nel discriminare pazienti con AR da quelli con APs è 0.93 per l’analisi CEUS automatizzata a base di pixel nella fase di allenamento e 0.83 nella fase di verifica. Aggiungendo i dati su fattore reumatoide ed anticorpi contro peptidi citrullinati ciclici l’accuratezza aumentava al 0.99 e 0.93 relativamente nella fase di allenamento e verifica. L’accuratezza dell’analisi CEUS manuale (0.69) e dell’analisi automatizzata a base di regioni (0.61) erano definitivamente più basse. I parametri di flusso contrastografico più importanti nella creazione del prototipo di vascolarizzazione discriminante tra AR e APs erano la velocità media di incremento sinoviale (più veloce in AR), la costante di incremento sinoviale (più basso in AR), il tempo al picco sinoviale (più veloce in AR), il valore medio del picco (più alto in AR), il numero delle regioni sinoviali attive (più numerose in AR), la dimensione media della regioni sinoviali attive (più grande in AR), il volume sanguigno sinoviale e peri-sinoviale (più ampio in AR), il volume e flusso sanguigno sinovia/peri-sinovia. Non vi erano correlazioni tra parametri di flusso CEUS e dati clinici. Conclusione: Lo studio di immagini dinamico e automatizzato della sinovia (dynamic automated synovial imaging, DASI) costituisce un nuovo strumento per lo studio diretto della vascolarizzazione in corso di artrite, che finora era solo possibile tramite la biopsia invasiva. DASI è altamente efficace nel discriminare l’AR dall’APs attraverso l’identificazione di un prototipo di vascolarizzazione distinto.