Brain electrophysiological development in premature infants

Background. Improvements in postnatal care provided in neonatal intensive care units have resulted in increasing survive percentage of children born at the limits of viability. A large number of premature infants experienced major impairment and/or minor neurodevelopmental disabilities, such as cognitive, psychiatric and motor disorders. The etiology of these developmental deficits still remains not completely understood, but they may be the result of neonatal brain injury as well of interruption of the normal process of brain maturation that occurs during the last trimester of pregnancy, a critical period of prenatal ontogenesis. Prediction of the outcome of individual preterm infants is difficult. Although a premature infant may be asymptomatic for abnormal clinical signs, he may exhibit subtle alterations in brain activity which often remain unrecognized. A neurophysiologic evaluation of brain activity in the third trimester of gestation would probably be of great benefit for early detection of pathological processes or subclinical alterations. Electroencephalogram and cortical auditory evoked potentials turned out to be simple and useful techniques in evaluation of brain maturation. Aims. We conducted cross-sectional and longitudinal investigations at early crucial phases of development (35 and 40 weeks post-conception) in order to identify differences in cerebral activity between premature infants born at different gestational ages and full-term neonates, using electroencephalogram (EEG) at rest and cortical auditory evoked potentials (CAEP). We further aimed to correlate the neonatal data with later neurodevelopment. Methods. The research is divided into three studies: Study 1: EEG spectral activity was recorded at 35 post-conception weeks in 40 premature infants and compared between groups of infants born at different gestational age (“extremely low gestational age”, ELGA: 23–27+6, ‘‘very low gestational age’’, VLGA: 28–31+6 and “low gestational age”, LGA: 34-35). The results were correlated with behavioral developmental scores obtained at 12 months corrected age from 20 infants. Study 2: a subgroup of 10 infants of Study 1 repeated the EEG recording at 40 post-conception age. EEG spectral activity of this subgroup was compared longitudinally and further the activity recorded at 40 GA were compared with those of a group of 10 full-term infants. Study 3: CAEP were recorded in active sleep at 35 post-conception weeks in response to an auditory stimulation in 36 premature infants and compared between groups of infants born at different gestational age (ELGA, VLGA, LGA). The results were correlated with behavioral developmental scores obtained at 12 months corrected age from 20 infants. Methodology Study 1 and 2. Electrical brain activity was recorded for 40 minutes on 5 bipolar channels. Data were transformed into the frequency domain using a Fast Fourier Transform algorithm. Frequency spectrum was divided into the following bands: δ (0.5-4 Hz, comprising δ1 0.5-1 Hz and δ2 1-4 Hz), θ (4-8 Hz), α (8-13 Hz) and β (13-20 Hz). Statistical analysis were performed on absolute and relative power values only on central sites (C3-C4, C3-T3, C4-T4). Methodology Study 3. 1000 Hz (paradigm 1) and 500 Hz (paradigm 2) auditory stimulations were performed on continuous EEG recording. Design consisted of 300 tones for each paradigm. Inter-stimulus interval randomly varied between 600 and 900 ms; 12 monopolar channels were recorded, referenced to the bilateral linked ear lobes. 600 ms epochs were divided for statistical analysis in time windows of 100 ms. Statistical analysis were performed only on central sites (Fz, Cz). Results. Study 1. On C3-C4, relative spectral power values differed significantly between ELGA and LGA groups. Infants born at lower gestational ages had a higher amount of power in the δ and a lower amount of α and β spectral power. The preliminary data on those infants attaining 12 months of corrected age showed that higher amount of δ and a lower amount of β and α resulted associated with poor relational skills and personal self autonomies. Study 2. At 40 post-conception age, premature infants showed on C3-C4 a decrease in δ activity and a mild, not significant, increase in higher frequencies; no significant differences in spectral power values were found with full-term neonates. Study 3. In response to 1000 Hz tones no waveforms became evident on Fz in ELGA infants, while LGA presented a wide and slow positive response; the groups differed significantly. VLGA’s grand average waveform resembled that of LGA group, but characterized by a high variability. Responses to 500 Hz resulted highly variable and not reliable. Conclusions. We found early subtle brain electrical alterations in premature infants experiencing different developmental pathways, suggesting a different cortical organization; these differences seem to be associated with later development. The potential of neurophysiological methodologies is to provide a useful indicator of good prognosis or poor developmental outcomes.

Premesse. Gli avanzamenti tecnologici che negli ultimi decenni hanno caratterizzato le cure perinatali e le tecniche di terapia intensiva neonatale hanno permesso la sopravvivenza di una percentuale sempre maggiore di neonati prematuri nati ad età gestazionali sempre più basse, ai limiti della sopravvivenza. Eppure, studi sullo sviluppo a breve e lungo termine hanno dimostrato che molti neonati prematuri riportano esiti maggiori e/o disordini evolutivi minori, come deficit cognitivi e neuropsicologici, disturbi psichiatrici/comportamentali e motori. La causa di tali disordini dello sviluppo rimane poco chiara, ma può essere il risultato di sofferenza cerebrale in epoca neonatale come anche dell’interruzione del normale processo di sviluppo che avviene nel terzo trimestre di gravidanza, un periodo estremamente critico per la maturazione cerebrale. Predire come sarà lo sviluppo di un neonato prematuro rimane attualmente molto difficile. Infatti, sebbene un neonato possa essere asintomatico per segni clinici indicativi di una condizione patologica in atto, possono essere presenti alterazioni subcliniche del funzionamento cerebrale che spesso non vengono riconosciute. Una valutazione neurofisiologica dell’attività cerebrale nel neonato prematuro può probabilmente essere di grande utilità nel precoce riconoscimento di processi patologici o di alterazioni subcliniche. L’elettroencefalogramma (EEG) e i potenziali evocati uditivi corticali (CAEP) si sono dimostrati tecniche semplici e valide nel valutare la maturazione cerebrale. Obiettivi dello studio. Abbiamo condotto delle valutazioni neurofisiologiche trasversali e longitudinali in due fasi precoci e cruciali dello sviluppo (35 e 40 settimane postconcezionali) allo scopo di identificare differenze nell’attività elettrica cerebrale fra prematuri nati ad età gestazionali diverse e neonati a termine, usando EEG a riposo e i CAEP. Tali indagini in epoca neonatale sono state poi correlate con lo sviluppo comportamentale a distanza. Metodi. La ricerca è stata articolata in tre studi: Studio 1: è stata eseguita l’analisi spettrale dell’EEG registrato a 35 settimane postconcezionali in 40 neonati prematuri; tale attività è stata comparata fra gruppi di neonati nati ad età gestazionali diverse (estremi prematuri, ELGA: 23–27+6, veri prematuri, VLGA: 28–31+6 e prematuri, LGA: 34-35). I risultati ottenuti in epoca neonatale sono stati correlati con l’indice di sviluppo comportamentale ottenuto ai 12 mesi di età corretta nei primi 20 bambini che hanno raggiunto tale età. Studio 2: un sottogruppo di 10 neonati dello Studio 1 ha ripetuto la registrazione EEG a 40 settimane postconcezionali; la potenza spettrale ottenuta dalle registrazioni EEG a 35 e 40 settimane postconcezionali è stata cofrontata longitudinalmente; successivamente l’attività spettrale ottenuta alle 40 settimane postconcezionali è stata confrontata con quella di 10 neonati a termine alla nascita. Studio 3: i CAEP sono stati registrati in sonno attivo a 35 settimane postconcezionali in 36 prematuri e comparati fra gruppi di neonati nati ad età gestazionali diverse (ELGA, VLGA, LGA). I risultati sono stati correlati con l’indice di sviluppo comportamentale ottenuto ai 12 mesi di età corretta nei primi 20 bambini che hanno raggiunto quest’età. Metodologia Studio 1 e 2. L’attività elettrica cerebrale è stata registrata per 40 minuti su 5 canali bipolari. I dati ottenuti sono stati trasformati nel dominio delle frequenze utilizzando una trasformazione Fast Fourier. Lo spettro di frequenza è stato diviso nelle seguenti bande: δ (0.5-4 Hz, composto da δ1 0.5-1 Hz e δ2 1-4 Hz), θ (4-8 Hz), α (8-13 Hz) e β (13-20 Hz). Le analisi statistiche sono state eseguite sui valori di potenza assoluti e relativi ottenute solo dai siti centrali (C3-C4, C3-T3, C4-T4). Metodologia Studio 3. Durante la registrazione continua dell’EEG i neonati sono stati stimolati con treni di toni a 1000 Hz (paradigma 1) e a 500 Hz (paradigma 2). Il disegno sperimentale prevedeva 300 toni per ciascun paradigma. L’intervallo inter-stimolo variava in maniera casuale fra 600 e 900 ms; sono stati registrati 12 canali monopolari, riferiti bilateralmente ai lobi degli orecchi. Le epoche di 600 ms sono state divise per l’analisi statistica in finestre temporali di 100 ms. Le analisi statistiche sono state eseguite solo sui siti centrali (Fz, Cz). Risultati. Studio 1. In C3-C4, i valori di potenza spettrale relativa differivano significativamente fra i gruppi di ELGA e LGA. I neonati nati alle età gestazionali più basse avevano una maggiore potenza relativa in δ e una minore in α e β. La correlazione di questi dati con lo sviluppo comportamentale dei primi bambini che hanno raggiunto i 12 mesi di età corretta ha mostrato come alte percentuali di potenza in δ e basse in β e α fossero associate ad abilità relazionali più povere ed autonomie personali meno mature. Studio 2. A 40 settimane postconcezionali i prematuri hanno mostrato in C3-C4 una riduzione di potenza δ relativa e un lieve, non significativo, aumento di potenza nelle alte frequenze; non sono state trovate differenze significative rispetto i neonati a termine. Studio 3. Nel paradigma a 1000 Hz non è stato possibile rilevare nessuna risposta ai suoni nei neonati ELGA, mentre nei LGA in Fz era evidente una lenta ed ampia onda positiva; la grande media dei due gruppi differiva significativamente in Fz. La grande media dei neonati VLGA assomigliava a quella dei LGA, ma era caratterizzata da un’alta variabilità. Le risposte a toni di 500 Hz sono risultate troppo variabili e non riproducibili. Conclusioni. Confrontando neonati prematuri che hanno sperimentato linee di sviluppo differenti, abbiamo trovato delle differenze sottili nell’attività elettrica cerebrale che suggeriscono un’alterazione dell’organizzazione corticale. Tali differenze sembrano inoltre associate allo sviluppo comportamentale nel primo anno di vita. Questi risultati suggeriscono che le tecniche neurofisiologiche possano essere molto utili nella prognosi dei neonati prematuri.