VIROLOGICAL AND CLINICAL OUTCOMES WITH ORAL ANTIVIRAL THERAPY IN HCV-RELATED CIRRHOSIS

The hepatitis C virus (HCV) treatment landscape has rapidly changed over recent years. The development of direct-acting antiviral (DAA) agents that specifically target various steps in the HCV lifecycle has revolutionized therapeutic options for patients with HCV, with the development of highly effective and well-tolerated oral interferon-free (IFN-free) regimens. There are several DAAs that have been approved and others that are currently in development, targeting different nonstructural HCV or host proteins that are essential for HCV replication. Data on virological response in different HCV genotypes and patients subgroups are well established in the literature, while results on clinical outcome are much more limited. In this thesis, I will describe real-life virological and clinical outcome with DAA therapy in a large cohort of patients with HCV treated in clinical practice in the Veneto Region. For this purpose, we have used the NAVIGATORE web-platform that is recording and monitoring all HCV-DAA based treatments in the Veneto region and we have assessed virological and clinical outcomes of DAAs treatment in 3 subgroups of patients: 1) HCV infected cirrhotics (both compensated and decompensated) to clarify drugs efficacy and clinical outcomes, including long term benefits of treatment, 2) Patients with extrahepatic manifestations due to HCV and 3) patients with HCV aged > 70 years. Our analysis has been based on a cohort of 2946 cirrhotic patients. DAAs were safe and efficacious in these patients, including those with advanced, or decompensated cirrhosis. SVR rates for most genotypes were excellent, but the initially used Sofosbuvir plus Ribavirin regimens were suboptimal in HCV-1 and HCV-3 infected patients. Efficacy was not significantly affected by common comorbidities but it was reduced in patients with Child B cirrhosis. Severe adverse event were unusually: tolerability and safety were excellent in patients with Child A cirrhosis, while were reduced in Child B patients, particularly when treated with Ribavirin containing regimens. Patients with decompensated cirrhosis often showed an improvement in Child scores and patients with compensated cirrhosis showed a reduced incidence of complications, compared to the expected rates in the natural history of untreated disease. The "de novo" incidence of HCC was also reduced during and after DAA and the incidence of HCC recurrence not increased during and after DAAs. A subgroup of patients developed an aggressive type of HCC during therapy, and this was more frequent in non-responders, an observation that certainly deserves further evaluation. Extrahepatic manifestations of HCV infection also improved with successful antiviral therapy. Moreover, a sub-analysis in a group of patients over 70 years, the "elderly group", confirmed excellent safety and efficacy of DAAs also in this setting.

Il panorama del trattamento dell'epatite C si è rapidamente modificato negli ultimi 7 anni. Lo sviluppo di antivirali diretti (direct-acting antiviral = DAA), che hanno come bersaglio diversi punti nel ciclo vitale del virus dell'epatite C (HCV), ha rivoluzionato le opzioni terapeutiche per i pazienti con epatite C, con la disponibilità di regimi orali (non più basati sull'interferone) altamente efficaci e ottimamente tollerati. Ci sono diversi DAAs attualmente in sviluppo o già approvati, che hanno come bersaglio diverse proteine di HCV non-strutturali o altri targets essenziali per la replicazione di HCV. I dati di risposta virologica nei diversi genotipi HCV e in diversi sottogruppi di pazienti sono ben documentati in letteratura, mentre i risultati sugli outcomes clinici sono molto più limitati. In questa tesi sono descritti gli outcomes "real-life" clinici e virologici, ottenuti con la terapia con DAA in una larga coorte di pazienti con epatopatia HCV correlata, trattati nella pratica clinica nella Regione Veneto. A tal proposito, abbiamo usato la piattaforma NAVIGATORE, che registra e monitorizza tutti i trattamenti per HCV DAA-based in Veneto, ed abbiamo valutato gli outcomes clinici e virologici ottenuti con trattamenti con DAA in 3 gruppi di pazienti: 1) pazienti con cirrosi HCV correlata (sia compensati che scompensati) allo scopo di verificare l'efficacia e gli outcomes clinici, inclusi i benefici a lungo termine del trattamento, in questa categoria di pazienti., 2) pazienti con manifestazioni extraepatiche da HCV e 3) un gruppo di pazienti con età > 70 anni. La nostra analisi ha considerato una coorte di 2946 pazienti cirrotici. I DAAs si sono dimostrati sicuri ed efficaci in questi pazienti, inclusi quelli con cirrosi avanzata o scompensata. I tassi di SVR per la maggior parte dei genotipi sono stati eccellenti, ma i regimi usati inizialmente con solo sofosbuvir e ribavirina erano subottimali nei pazienti con infezione da genotipo 1 e 3. L'efficacia non è stata significativamente influenzata dalla presenza delle più comuni comorbidità, ma è risultata ridotta nei pazienti con cirrosi in Child B. Gli effetti collaterali gravi sono rari: la tollerabilità e la sicurezza sono state eccellenti nei pazienti sia con fibrosi F3 che in quelli con cirrosi in Child A, mentre sono risultate ridotte nei pazienti in Child B, particolarmente quando trattati con regimi contenenti ribavirina. I pazienti con cirrosi scompensata hanno spesso presentato un miglioramento nel punteggio di Child ed i pazienti con cirrosi compensata hanno mostrato una ridotta incidenza di complicanze rispetto ai tassi attesi nella storia naturale della malattia non trattata. L'incidenza di HCC "de novo" è risultata ridotta durante e dopo terapia con DAA e l'incidenza della recidiva di HCC non è aumentata durante o dopo terapia con DAA. Un sottogruppo di questi pazienti ha sviluppato un tipo di HCC più aggressivo durante la terapia, e ciò si è verificato più frequentemente nei pazienti non-responder alla terapia, osservazione questa che certo merita ulteriori valutazioni. Anche le manifestazioni extraepatiche HCV correlate sono migliorate in relazione al successo terapeutico. Inoltre una sub-analisi in un gruppo di pazienti ultra-settantenni ("gruppo Anziani") ha confermato una sicurezza ed una efficacia della terapia con DAA eccellenti anche in questo setting.