Alterazioni della ripolarizzazione ventricolare nei pazienti in terapia dialitica peritoneale.

Patients in peritoneal dialysis very often show elongation of the QTc interval. This can carry an arrhythmogenic risk that can be worsened by ischaemia or by electrolitic abnormalities. We have measured the duration of the QTc interval and recorded a 24 h ECG Holter in 79 patients in peritoneal dialysis and we correlated the duration of QTc and the arrthymias with plasma levels of Ca++, PO4--, PTH, K+, Na+ and Mg++. Qtc was calculated on 12 leads surface ECG with the Bazzetts formula. Mean QTc duration in dialyzed patients was 0.445+0.04 sec. 55 patients showed a long QTc (>0.45 sec). PTH was 344+25 pg/ml, Ca++ 9.27+0.11 mg/dl, PO4-- 5.5+1,5 mg/dl, Na+ 139,6+ 3,4 mMol, K+ 4.04+0.64 mMol/L,. Mg 2.52+043 mg/dl. We found at 24 h ECG Holter supraventricular arrhytmias in 38 patients, complex premature ventricular contractions in 44 patients, monomorphic premature ventricular contractions in 16 patients, NSVT in 10 patients. We also found the following statistically significant positive correlations: QTc / P r= 0.045 p<0.05,QTc / PTH r= 0.077 p<0.02, QTc / Ca r= 0.076 p<0.02. 5 patients had a sudden death and their QTc was 465+ 0,03 msec, 11 patients belonged to Lown class 4a or 4b and their QTc was 465+0,02 msec, 10 patients showed NSVT and their QTc was 464+0,03 msec. The 5 sudden death patients showed a NSTV and belonged to Lown class 4. QTc is prolonged in the majority of patients with peritoneal dialysis. The QTc value is correlated with the plasma levels of PTH, PO4—and Ca++. To our knowledge this is the first study to eamine the relationship between phosphorus and arrthymias in peritoneal dialysis patients. The role of hyperparathyroidism and elevated levels of calcium and phosphates in the prolongation of QTc and in the alterations of ventricular repolarization has to be established with perspective studies.

Introduzione E’ noto che i pazienti con insufficienza renale cronica possono presentare un allungamento del tratto QT. Questo fenomeno è ancora piu’ evidente nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale e ad emodialisi. Le ragioni di ciò non sono ancora del tutto note, anche se vi sono correlazioni con disionie quali la ipopotassiemia e la ipomagnesemia. In situazioni acute, quali l’emodialisi, il QT si può allungare usando bagni di dialisi poveri di calcio e quindi dopo calo della calcemia. In cronico invece sembra esserci una correlazione diretta tra aumento della calcemia e del tratto QT, quasi a rappresentare una situazione caratterizzata da overload di calcio intramiocitario con conseguente allungamento della ripolarizzazione ventricolare. SIGNIFICATO DEL TRATTO QT Il QT rappresenta il tratto elettrocardiografico compreso tra l’onda Q e la fine dell’ onda T. Esso rappresenta la durata della ripolarizzazione ventricolare. Poiché la durata del tratto QT varia con la frequenza cardiaca, solitamente, attraverso una formula chiamata formula di Bazzett, la durata del QT viene rapportata alla durata del ciclo cardiaco. Ne deriva la misura del QT corretto o QTc. Il tratto QT deve essere di lunghezza inferiore ai 440 msec negli uomini e 450 msec nelle donne. Un QT prolungato rappresenta un rischio aritmogeno tanto piu’ grande, tanto maggiore è l’ allungamento del QT stesso. Il rischio è di sviluppare delle aritmie ventricolari tipo torsione di punta che sono potenzialmente letali. Un altro parametro di aritmogenicità cardiaca è la dispersione del QT sull’ ECG a dodici derivazioni. Per dispersione del QT si intende la differenza tra il QT piu’ lungo e quello piu’ breve misurato all’ ECG di superficie. Questo è un indice di disomogeneità della ripolarizzazione ventricolare e della probabilità che all’interno del miocardio si formino circuiti di micro o macrorientro che portano alla torsione di punta. MORTALITA’ NEI PAZIENTI EMODIALIZZATI Si sa che il 20% circa dei pazienti sottoposti a dialisi muoiono nel primo anno. Di questi il 25% muore di morte improvvisa. La morte cardiovascolare è sicuramente la prima causa di morte tra questi pazienti che possono presentare sindromi coronariche acute vista la grave aterosclerosi coronarica con estese calcificazioni cui sono soggetti. La morte aritmica può essere dovuta sia ad aritmie su causa ischemica (firing arrhythmias), che a causa di QT lungo (aritmie da rientro da QT lungo). Queste aritmie possono essere precipitate da fattori quali disionie gravi, coesistenza di comorbilità, assunzione di farmaci che allungano il QT, accumulo di farmaci, alterazioni farmacogenetiche a carico del gene CYP2D6 (slow metabolizers). Tra le disionie ricordiamo soprattutto l’ipokaliemia, l’ ipomagnesemia e la ipercalcemia o l’ ipocalcemia. Nei pazienti in dialisi la necessità di chelare il fosforo ha portato all’uso di metalli quali l’alluminio, di calcio che potrebbe determinare nel tempo un suo sovraccarico intracellulare con ripercussioni sia sul QT che sul calcium handling intracellulare e che, quindi, potrebbe portare al triggering di aritmie. OBBIETTIVO DELLO STUDIO In letteratura non sono presenti al momento attuale studi disegnati per rilevare nei pazienti sottoposti a terapia dialitica peritoneale la presenza di aritmie e la loro correlazione con parametri biochimici e ciò al fine di evidenziare la presenza di aritmie ventricolari ipercinetiche che potrebbero costituire la causa di morte improvvisa. I pazienti in dialisi peritoneale spesso presentano un allungamento dell’intervallo QT e della dispersione del QT, indice di una disomogeneità elettrica del miocardio. Non è tuttora noto se questo allungamento del QT e la disomogeneità della ripolarizzazione possano essere causa di aritmie anche fatali nei pazienti in dialisi peritoneale. Questo potrebbe rendere conto di una parte delle morti improvvise che spesso si hanno in questa popolazione. Il nostro obbiettivo, quindi, è stato quello di studiare la popolazione sottoposta a terapia dialitica peritoneale presso la Unità Operativa Complessa di Nefrologia, Dialisi Trapianto dell’Azienda Sanitaria numero sei di Vicenza per individuarvi la eventuale presenza di alterazioni della ripolarizzazione ventricolare, e quindi di cercarne le correlazioni con eventuali aritmie rilevate all’esame elettrocardiografico secondo Holter e con le alterazioni dei parametri biochimici tipiche dei soggetti sottoposti a terapia sostitutiva peritoneale della funzione renale. MATERIALI E METODI Abbiamo studiato una popolazione di 79 pazienti in dialisi peritoneale. Abbiamo misurato la fosforemia, la calcemia, la sodiemia, la potassiemia, la magnesemia, il PTH, l’NT-proBNP, la cloremia, la crasi ematica, la ferritinemia, la transferrinemia, la saturazione della transferrina, l’albuminemia, l’equilibrio acido base, il KT/V, durata del QTc sull’ ECG a 12 derivazioni. Con l’esame ECG sec Holter abbiamo valutato la presenza di artimie sopraventricolari, extasistoli ventricolari complesse, extrasistoli ventricolari monomorfe2/h, tachicardia ventricolare  a 3 battiti consecutivi usando la classificazione di Lown per l’analisi Abbiamo quindi correlato le alterazioni della ripolarizzazione ventricolare con i parametri biochimici. RISULTATI La durata Media del QTc nella popolazione dei dializzati era 0.445+0.04 msec Il PTH era 344+25 pg/ml L’ NT-proBNP era 6528+93 pg/ml La Calcemia era 9.27+0.11 mg/dl La Fosforemia era 5.5+1,5 mg/dl La magnesemia era 2,5+ 0,43 mg/dl La sodiemia era 139,6+3,4 mMol/L La potassiemia era 4,04+ 0,63 mMol/L L’ECG sec Holter ha dimostrato la presenza di aritmie sopraventricolari in 38 pazienti, di extrasistoli ventricolari complesse in 44 pazienti, di extrasistoli ventricolari monomorfe 2/h in 16 pazienti, di tachicardia ventricolare (3 battiti consecutivi) in 10 pazienti, mentre i pazienti appartenenti alle classi Lown 4a o 4b erano 11. Abbiamo trovato le seguenti correlazioni tra i parametri studiati. QTc / P r= 0.045 p<0.05 QTc / PTH r= 0.077 p<0.02 QTc / Ca r= 0.076 p<0.02 QTc / PTH r= 0.077 p<0.02 BNP / Na r= 0.057 p<0.02 BNP / QTc r=0.025 p=0.19. I pazienti deceduti improvvisamente erano 5 ed il loro QTc medio era 4650,03 msec, 11 pazienti avevano una classe Lown 4a o 4b con valori di QTc medio di 4650,02 msec, 10 pazienti presentavano una tachicardia sopraventricolare non sostenuta ed avevano un QTc medio di 4640,03 msec. Tutti i 5 pazienti deceduti improvvisamente avevano all’Holter una NSVT o classe Lown 4. CONCLUSIONI Nella Popolazione studiata Il QTc era allungato nella maggioranza dei pazienti (solo 24 avevano un QTc<0.45), suggerendo che il rischio aritmogenico di questa popolazione è elevato. La durata del QTc correla in maniera significativa con il calcio serico, il fosforo ed il PTH ed a nostro conoscenza questo è il primo studio che evidenzia la presenza di alterazioni della ripolarizzazione ventricolare con la fosforemia. I valori di Nt-pro BNP sono molto elevati, questo per due motivi, primo per la incapacità del rene ad eliminare il peptide, secondo per il load di liquidi circolanti di questi pazienti (infatti esiste una correlazione inversa tra sodiemia e quindi emodiluizione e BNP). Il BNP di per sé potrebbe far aumentare la concentrazione citosolica di Calcio (attivazione del GMP ciclico) e pertanto, in presenza di concentrazioni extracellulari di calcio anche lievemente aumentate potrebbe dare origine ad un overload citosolico di calcio che potrebbe esprimersi in un allungamento del QT con aumentato rischio aritmogenico. Il BNP inoltre diminuisce la attività del SERCA contribuendo alla diminuzione del reuptake di Ca nel reticolo sarcoplasmico. Questo peggiorerebbe l’overload citosolico di Calcio.Nella nostra casistica le morti improvvise si sono verificate nei pazienti che presentavano classi Lown più alte, presenza di NSVT e valori di QTc più alti. Questi dati fanno riflettere sull’ attenzione di correggere ove possibile il QTc e comunque di non impiegare in dialisi farmaci che sono in grado di allungare il QT, quali i macrolidi, i chinolonici, antiaritmici quali sotalolo, flecainide ed amiodarone, cisapride, antidepressivi. Questi dati preliminari e retrospettivi necessitano di uno studio prospettico che testi l’ipotesi che le alterazioni del metabolismo calciofosforo siano responsabili di alterazioni della ripolarizzazione ventricolare anche gravi ed inoltre rimane da stabilire se il BNP possa avere un ruolo aggravante o scatenante le aritmie ventricolari e proponiamo un suo routinario monitoraggio insieme a quello del tratto QT per cercare di prevenire la morte improvvisa in questi pazienti.