Latent variable modeling approaches to assist the implementation of quality-by-design paradigms in pharmaceutical development and manufacturing

With the introduction of the Quality-by-Design (QbD) initiative, the American Food and Drug Administration and the other pharmaceutical regulatory Agencies aimed to change the traditional approaches to pharmaceutical development and manufacturing. Pharmaceutical companies have been encouraged to use systematic and science-based tools for the design and control of their processes, in order to demonstrate a full understanding of the driving forces acting on them. From an engineering perspective, this initiative can be seen as the need to apply modeling tools in pharmaceutical development and manufacturing activities. The aim of this Dissertation is to show how statistical modeling, and in particular latent variable models (LVMs), can be used to assist the practical implementation of QbD paradigms to streamline and accelerate product and process design activities in pharmaceutical industries, and to provide a better understanding and control of pharmaceutical manufacturing processes. Three main research areas are explored, wherein LVMs can be applied to support the practical implementation of the QbD paradigms: process understanding, product and process design, and process monitoring and control. General methodologies are proposed to guide the use of LVMs in different applications, and their effectiveness is demonstrated by applying them to industrial, laboratory and simulated case studies. With respect to process understanding, a general methodology for the use of LVMs is proposed to aid the development of continuous manufacturing systems. The methodology is tested on an industrial process for the continuous manufacturing of tablets. It is shown how LVMs can model jointly data referred to different raw materials and different units in the production line, allowing to understand which are the most important driving forces in each unit and which are the most critical units in the line. Results demonstrate how raw materials and process parameters impact on the intermediate and final product quality, enabling to identify paths along which the process moves depending on its settings. This provides a tool to assist quality risk assessment activities and to develop the control strategy for the process. In the area of product and process design, a general framework is proposed for the use of LVM inversion to support the development of new products and processes. The objective of model inversion is to estimate the best set of inputs (e.g., raw material properties, process parameters) that ensure a desired set of outputs (e.g., product quality attributes). Since the inversion of an LVM may have infinite solutions, generating the so-called null space, an optimization framework allowing to assign the most suitable objectives and constraints is used to select the optimal solution. The effectiveness of the framework is demonstrated in an industrial particle engineering problem to design the raw material properties that are needed to produce granules with desired characteristics from a high-shear wet granulation process. Results show how the framework can be used to design experiments for new products design. The analogy between the null space and the Agencies’ definition of design space is also demonstrated and a strategy to estimate the uncertainties in the design and in the null space determination is provided. The proposed framework for LVM inversion is also applied to assist the design of the formulation for a new product, namely the selection of the best excipient type and amount to mix with a given active pharmaceutical ingredient (API) to obtain a blend of desired properties. The optimization framework is extended to include constraints on the material selection, the API dose or the final tablet weight. A user-friendly interface is developed to aid formulators in providing the constraints and objectives of the problem. Experiments performed industrially on the formulation designed in-silico confirm that model predictions are in good agreement with the experimental values. LVM inversion is shown to be useful also to address product transfer problems, namely the problem of transferring the manufacturing of a product from a source plant, wherein most of the experimentation has been carried out, to a target plant which may differ for size, lay-out or involved units. An experimental process for pharmaceutical nanoparticles production is used as a test bed. An LVM built on different plant data is inverted to estimate the most suitable process conditions in a target plant to produce nanoparticles of desired mean size. Experiments designed on the basis of the proposed LVM inversion procedure demonstrate that the desired nanoparticles sizes are obtained, within experimental uncertainty. Furthermore, the null space concept is validated experimentally. Finally, with respect to the process monitoring and control area, the problem of transferring monitoring models between different plants is studied. The objective is to monitor a process in a target plant where the production is being started (e.g., a production plant) by exploiting the data available from a source plant (e.g., a pilot plant). A general framework is proposed to use LVMs to solve this problem. Several scenarios are identified on the basis of the available information, of the source of data and on the type of variables to include in the model. Data from the different plants are related through subsets of variables (common variables) measured in both plants, or through plant-independent variables obtained from conservation balances (e.g., dimensionless numbers). The framework is applied to define the process monitoring model for an industrial large-scale spray-drying process, using data available from a pilot-scale process. The effectiveness of the transfer is evaluated in terms of monitoring performances in the detection of a real fault occurring in the target process. The proposed methodologies are then extended to batch systems, considering a simulated penicillin fermentation process. In both cases, results demonstrate that the transfer of knowledge from the source plant enables better monitoring performances than considering only the data available from the target plant.

La recente introduzione del concetto di Quality-by-Design (QbD) da parte della Food and Drug Administration e delle altre agenzie di regolamentazione farmaceutica ha l’obiettivo di migliorare e modernizzare gli approcci tradizionalmente utilizzati dalle industrie farmaceutiche per lo sviluppo di nuovi prodotti e dei relativi processi produttivi. Scopo dell’iniziativa è di incoraggiare le industrie stesse all’utilizzo di procedure sistematiche e basate su presupposti scientifici sia nella fase di sviluppo di prodotto e processo, che nella fase di conduzione del processo produttivo stesso. A tal proposito, le Agenzie hanno definito paradigmi e linee guida per agevolare l’implementazione di queste procedure in ambito industriale, favorendo una migliore comprensione dei fenomeni alla base dei processi produttivi, in maniera da assicurare un controllo stringente sulla qualità dei prodotti finali, in termini di proprietà fisiche, ma soprattutto di efficacia e sicurezza per i pazienti. Da un punto di vista ingegneristico, il Quality-by-Design può essere visto come il tentativo di introdurre principi di modellazione in ambiti di sviluppo e di produzione farmaceutica. Questo offre enormi opportunità all’industria farmaceutica, che può beneficiare di metodologie e strumenti ormai maturi, già sperimentati in altri settori industriali maggiormente inclini all’innovazione tecnologica. Allo stesso tempo, non va tralasciato il fatto che l’industria farmaceutica presenta caratteristiche uniche, come la complessità dei prodotti, le produzioni tipicamente discontinue, diversificate e in bassi volumi e, soprattutto, lo stretto controllo regolatorio, che richiedono strumenti dedicati per affrontare i problemi specifici che possono sorgere in tale ambiente. Per questi motivi, vi è l’esigenza di concepire metodologie che siano adeguate alle peculiarità dell’industria farmaceutica, ma al tempo stesso abbastanza generali da poter essere applicate in un’ampia gamma di situazioni. L’obiettivo di questa Dissertazione è dimostrare come la modellazione statistica, e in particolar modo i modelli a variabili latenti (LVM, latent variable models), possano essere utilizzati per guidare l’implementazione pratica dei principi fondamentali del Quality-by-Design in fase di sviluppo di prodotto e di processo e in fase di produzione in ambito farmaceutico. In particolare, vengono proposte metodologie generali per l’impiego di modelli a variabili latenti nelle tre aree principali sulle quali l’iniziativa del Quality-by-Design si fonda: il miglioramento della comprensione sui processi, la progettazione di nuovi prodotti e processi produttivi, e il monitoraggio e controllo di processo. Per ciascuna di queste aree, l’efficacia della modellazione a variabili latenti viene dimostrata applicando i modelli in diversi casi studio di tipo industriale, di laboratorio, o simulati. Per quanto riguarda il miglioramento della comprensione sui processi, nel Capitolo 3 è proposta una strategia generale per applicare LVM nello sviluppo di sistemi di produzione in continuo. L’analisi è applicata a supporto dello sviluppo di un processo industriale continuo di produzione di compresse su scala pilota. La procedura si basa su tre fasi fondamentali: i) una fase di gestione dei dati; ii) una fase di analisi esplorativa; iii) una fase di analisi globale. Viene mostrato come i parametri dei modelli costruiti a partire dai dati del processo possano essere interpretati sulla base di principi fisici, permettendo di identificare le principali forze motrici che agiscono sul sistema e di ordinarle a seconda della loro importanza. Questo può essere utile per supportare una valutazione dei rischi necessaria a definire una strategia di controllo per il processo e per guidare la sperimentazione fin dalle prime fasi dello sviluppo. In particolare, nel caso studio considerato, la metodologia proposta individua nel processo utilizzato per macinare le particelle di principio attivo e nella sezione nella quale il principio attivo è formulato le principali fonti di variabilità entranti nel sistema con effetto sulle proprietà fisiche del prodotto finale. Dall’analisi globale, è mostrato come l’utilizzo di modelli a variabili latenti a blocchi multipli permetta di individuare le unità del processo più critiche e, all’interno di ciascuna di esse, le variabili più critiche per la qualità del prodotto. Inoltre questi modelli si dimostrano particolarmente utili nell’identificare le traiettorie lungo le quali il processo si muove, a seconda delle proprietà delle materie prime e dei parametri di processo utilizzati, fornendo così uno strumento per garantire che l’operazione segua la traiettoria designata. Nell’ambito della progettazione di nuovi prodotti e processi, l’efficacia dei modelli a variabili latenti è dimostrata nel Capitolo 4, dove è proposta una procedura generale basata sull’inversione di LVM per supportare lo sviluppo di nuovi prodotti e la determinazione delle condizioni operative dei rispettivi processi di produzione. L’obiettivo della procedura proposta è quello di fornire uno strumento atto a dare un’adeguata formalizzazione matematica, in termini di inversione di LVM, al problema di progettazione, secondo gli obiettivi e i vincoli che il problema stesso può presentare. Dal momento che l’inversione di LVM può avere soluzioni multiple, vengono individuati quattro possibili problemi di ottimizzazione, tramite i quali effettuare l’inversione. L’obiettivo dell’inversione del modello è di stimare le condizioni ottimali in ingresso al sistema (in termini, per esempio, di caratteristiche delle materie prime o di parametri di processo) che assicurino di raggiungere la qualità desiderata per il prodotto in uscita. La procedura è applicata con successo in un caso studio industriale, per la determinazione delle proprietà delle materie prime in ingresso a un processo di granulazione a umido, con l’obiettivo di ottenere in uscita granuli con determinate caratteristiche di qualità. È inoltre esaminato il concetto di spazio nullo, lo spazio cioè cui appartengono tutte le soluzioni di un problema di inversione di LVM, che corrispondono ad uno stesso insieme di variabili desiderate (proprietà del prodotto) in uscita. In particolare, si dimostra come la definizione di spazio nullo presenti diverse caratteristiche comuni alla definizione di spazio di progetto (design space) di un processo, stabilita dalle linee guida delle Agenzie di regolamentazione, e come lo spazio nullo possa essere utilizzato al fine di una identificazione preliminare dello spazio di progetto. Al fine di avere una misura sull’affidabilità delle soluzioni del problema di inversione, viene proposta una strategia per stimarne le incertezze. Sono inoltre presentate alcune soluzioni per affrontare questioni specifiche relative all’inversione di LVM. In particolare, si propone una nuova statistica da utilizzare per la selezione del numero di variabili latenti da includere in un modello utilizzato per l’inversione, in modo tale da descrivere adeguatamente l’insieme dei regressori, oltre a quello delle variabili in uscita. In aggiunta, dato che a causa delle possibili incertezze del modello non è assicurato che la sua inversione fornisca una soluzione che consenta di ottenere le proprietà desiderate per il prodotto, è proposta una strategia per sfruttare la struttura di covarianza dei dati storici per selezionare nuovi profili di qualità per il prodotto, in modo da facilitare l’inversione del modello. Gli approcci proposti sfruttano i parametri del modello e i vincoli imposti per la qualità del prodotto per stimare nuovi insiemi di proprietà, per i quali l’errore di predizione del modello è minimo. Questo agevola l’inversione del modello nel fornire le proprietà del prodotto desiderate, dal momento che queste possono essere assegnate come vincoli rigidi al problema di ottimizzazione. Nel Capitolo 5 la procedura presentata al Capitolo 4 per l’inversione di LVM è applicata per progettare la formulazione di nuovi prodotti farmaceutici, in cui l’obiettivo è di stimare i migliori eccipienti da miscelare con un dato principio attivo e la loro quantità in modo da ottenere una miscela di proprietà adeguate per la fase di compressione. La procedura proposta al Capitolo 4 è ampliata al fine di includere i vincoli per la selezione dei materiali e di considerare gli specifici obiettivi che un problema di formulazione può presentare (per esempio, massimizzare la dose di principio attivo, o minimizzare il peso della compressa finale). L’inversione del modello è risolta come problema di programmazione non lineare misto-intera, per il quale è sviluppata un’interfaccia utente che consenta ai formulatori di specificare gli obiettivi e i vincoli che il problema di formulazione da risolvere può presentare. La metodologia proposta è testata in un caso studio industriale per progettare nuove formulazioni per un dato principio attivo. Le formulazioni progettate in-silico sono preparate e verificate sperimentalmente, fornendo risultati in linea con le predizioni del modello. Nel Capitolo 6 è presentata una diversa applicazione della procedura generale per l’inversione di LVM presentata al Capitolo 4. Il caso studio riguarda un problema di trasferimento di prodotto, in cui l’obiettivo è di ottenere nanoparticelle di diametro medio predefinito, tramite un processo di precipitazione con anti-solvente in un dispositivo obiettivo. La metodologia sfrutta i dati storici disponibili da esperimenti effettuati su un dispositivo di riferimento di diversa dimensione da quello obiettivo, e sullo stesso dispositivo obiettivo ma con una diversa configurazione sperimentale. Un modello di tipo joint-Y PLS (JY-PLS) è inizialmente utilizzato per correlare dati di diversa origine (per dispositivo e configurazione sperimentale). Quindi, la procedura presentata al Capitolo 4 viene impiegata per invertire il modello JY-PLS al fine di determinare le condizioni operative nel dispositivo obiettivo, che assicurino l’ottenimento di nanoparticelle di diametro medio desiderato. La convalida sperimentale conferma i risultati ottenuti dall’inversione del modello. Inoltre gli esperimenti consentono di convalidare sperimentalmente il concetto di spazio nullo, dimostrando come diverse condizioni di processo stimate lungo lo spazio nullo consentano effettivamente di ottenere nanoparticelle con le medesime dimensioni medie. La sezione finale di questa Dissertazione propone l’applicazione di LVM a supporto del monitoraggio e controllo di processo in operazioni farmaceutiche. In particolare, nel Capitolo 7, è affrontato il problema del trasferimento di modelli per il monitoraggio di processo tra impianti diversi. In questo caso il problema è di assicurare che l’operazione in un impianto obiettivo sia sotto controllo statistico fin dai primi istanti di funzionamento dell’impianto, sfruttando la conoscenza disponibile (in termini di dati) da altri impianti. È proposta una procedura generale basata su LVM per far fronte a questo tipo di problemi. La procedura identifica cinque diversi scenari, a seconda del tipo di informazioni disponibili (solo dati di processo o sia dati di processo sia conoscenza di base sul processo), della provenienza dei dati disponibili (solo dall’impianto di riferimento o sia dall’impianto di riferimento sia dall’impianto obiettivo) e dal tipo di variabili di processo considerate per la costruzione del modello (solo variabili comuni tra gli impianti o sia variabili comuni sia altre variabili). Per modellare in maniera congiunta i dati disponibili da impianti diversi, sono utilizzate analisi delle componenti principali (PCA) o modelli di tipo JY-PLS, a seconda che, per la costruzione del modello di monitoraggio, si considerino solo variabili comuni tra gli impianti (nel caso PCA), o sia variabili comuni sia altre variabili (nel caso JY-PLS). Le metodologie proposte sono verificate nel trasferimento di modello per il monitoraggio di un processo industriale di atomizzazione, dove il riferimento è un impianto su scala pilota, mentre l’impianto obiettivo è un’unità produttiva su scala industriale. Le prestazioni in fase di monitoraggio del processo su scala industriale sono soddisfacenti per tutti gli scenari proposti. In particolare, è dimostrato come il trasferimento di informazioni dall’impianto di riferimento migliori le prestazioni del modello per il monitoraggio dell’impianto obiettivo. Le procedure proposte sono inoltre applicate in uno studio preliminare per il trasferimento di sistemi di monitoraggio in processi discontinui, considerando come caso studio un processo simulato di fermentazione per la produzione di penicillina, in cui sono simulati due impianti differenti per scala e configurazione. Le prestazioni del sistema di monitoraggio indicano che, anche in questo caso, considerare nella costruzione del modello i dati disponibili dalle operazioni nell’impianto di riferimento rende il sistema più efficiente nella rilevazione delle anomalie simulate nell’impianto obiettivo, rispetto a considerare nel modello di monitoraggio i soli (pochi) dati disponibili dall’impianto obiettivo stesso.