Survival benefit della resezione epatica nel colangiocarcinoma intraepatico avanzato: un'analisi dei dati del SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results)

Background: Liver resection (LR) is the cornerstone in the treatment of Intrahepatic Cholangiocarcinoma (I-CCA). However, it is a controversial solution for advanced lesions not only due to surgical technical aspects but also its survival benefit remains questionable. Aim of the work: The aim of this study is to verify the survival benefits of LR in advanced stages of I-CCA based on the 7th and 8th editions of American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging System, and to identify prognostic factors that directly influence patients’ survival after LR. Methods: A retrospective cohort study was performed using the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database to identify stage III and IV a of I-CCA patients based on the 7thedition of AJCC (American Joint Committee on Cancer) staging system. 315 patients were enrolled in this study, during the period 2010-2013 and classified into 2 groups; group A includes 154 patients who underwent LR and group B includes 161 patients who did not have LR but received chemotherapy. The selected population has been classified according to the AJCC 8th edition as well. 233 patients out of 315 were enrolled and classified into group A with LR and Group B with CTH. To account for missing data, two sets of analyses were performed for both 7th and 8th editions module; the 1st includes complete cases (CC) data-set and the 2nd is multiple imputation (MI). The patients in group A and B were matched and propensity score (PS) analysis performed for both 7th and 8th editions in both CC and MI data-set. A Cox proportional hazards model were developed using relevant clinic-pathologic variables to determine the prognostic factors. Results: In CC/ AJCC 7th edition data set with PS analysis the median survival was 35 months (12.5–57.4) 95% CI, and 1, 2, and 3 years survival rates were 64.3%, 51.1%, and 40.8%. In matched group B, the median survival was 14 months, (9.1–18.8) 95% CI and the 1, 2, and 3years survival rates were 51.6%, 16.4%, and 5.5% for matched group B patients (p=0.007). In CC/AJCC 8th edition with PS analysis the median survival for group A was 17 months (8.1–25.8) 95% CI and 1, 2, and 3 years survival rates were 57.8%, 43.4% and 32.6%. In group B, The median survival was 12 months (8.7–15.2) 95% CI and the 1, 2, and 3 years survival rates were 46.6%, 7.4%, and 3.7% for matched group B patients (p=0.013). In CC/AJCC 7th edition data-set, poor prognosis has been shown in patients above 65 years old (HR 1.804, 95% CI 1.139 – 2.858, P .012), in multifocal lesion (HR 1.588, 95% CI 0.950- 2.654, P = 0.077) and positive lymph node (HR 1.885, 95% CI 1.012 – 3.513, P = 0.046). After PS analysis in CC/AJCC 7th edition data set poor prognosis has been noticed in patients above 65 years old (HR 2.618, 95% CI 1.501 – 4.569, P = 0.001), Multifocal lesion (HR 1.890, 95% CI 1.083 – 3.298, P = 0.025) and positive lymph node (HR 1.188, 95% CI 0. 0.680 – 2.075, P = 0.546). A survival benefit of liver resection over chemotherapy was confirmed in both data-set (data-set CC AJCC 7^ ed. before PS: HR 0.505 CI 95% 0.313 – 0.814; P = 0.005; after PS: HR 0.567 CI 95% 0.347 – 0.926 P = 0.023). Conclusion: LR has showed a significant survival benefit over chemotherapy for I-CCA stage III and IV a of the AJCC 7th edition and some survival benefit also in stage III b of 8th edition. Poor outcome has been observed in patients >65 years and with multifocal lesions and lymph node metastasis before the performing of PS analysis. A prospective RCT is needed for better understanding predictors of survival and to establish evidence based algorithmic approach in IC management.

Premesse: La resezione epatica rappresenta il trattamento di prima scelta nel trattamento del colangiocarcinoma intraepatico in stadio I e II. Il ricorso alla terapia chirurgica negli stadi più avanzati è controverso, non solo a causa di aspetti tecnici legati all’intervento resettivo, ma anche per quanto riguarda l’eventuale beneficio in termini di sopravvivenza. Scopo del lavoro: Lo scopo di questo studio è stato quello di verificare il potenziale beneficio in termini di sopravvivenza della resezione epatica nel colangiocarcinoma intraepatico avanzato classificato in base alla 7^ ed 8^ edizione dell’AJCC (American Joint Committee on Cancer) e di individuare i fattori prognostici in grado di influenzare direttamente la sopravvivenza dei pazienti dopo resezione epatica. Metodologia: E’ stato condotto uno studio retrospettivo di coorte con i dati presenti del data-base del SEER (Surveillance, Epidemiology, And End Results - SEER) per identificare i pazienti di affetti da colangiocarcinoma intraepatico in stadio III e IV secondo la classificazione della 7^ edizione del sistema di stadiazione AJCC. 315 pazienti sono stati arruolati in questo studio nel periodo compreso tra il 2010 ed il 2013 e sub-classificati in 2 gruppi; il gruppo A comprendeva 154 pazienti sottoposti a resezione epatica ed il gruppo B comprendeva 161 pazienti che non avevano subito una resezione epatica ma avevano ricevuto la sola chemioterapia. La popolazione selezionata è stata classificata anche in base alla 8^ edizione dell'AJCC (pubblicata in corso dello svolgimento dello studio); Dei 315 pazienti arruolati ne sono stati selezionati 233 a loro volta suddivisi in gruppo A (resezione epatica, n = 100) e nel gruppo B (chemioterapia, n= 133). A causa della presenza di dati mancanti le analisi sono state condotte su due diversi data-set: il primo comprende i set di dati completi (CC) e il secondo comprende i dati a imputazione multipla (MI) per entrambe le edizioni dell’AJCC. I pazienti nel gruppo A e B sono quindi stati abbinati tramite il Propensity Score Matching (PS) sia per la 7^ che per l’8^ edizione dell’AJCC per entrambi i data-set (CC ed MI). L’analisi dei fattori prognostici è stata condotta mediante il modello di regressione di Cox a rischi proporzionali.   Risultati: Nel data-set CC della 7^ edizione dell’ AJCC per colangiocarcinoma intraepatico, dopo l’analisi PS, la sopravvivenza media per il gruppo A è risultata essere di 35 mesi (12,5-57,4) 95% CI ed a 1, 2 e 3 anni i tassi di sopravvivenza sono risultati pari a 64,3%, 51,1% e 40,8% rispettivamente. Nel gruppo B corrispondente, la sopravvivenza media è risultata essere di 14 mesi (9,1-18,8) 95% CI ed i tassi di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni pari a 51,6%, 16,4% e 5,5% (P = 0,007). Nel data-set CC dell’AJCC 8^ edizione dopo l’analisi PS la sopravvivenza mediana per il gruppo A è stata di 17 mesi (8,1-25,8) 95% CI e per 1, 2 e 3 anni i tassi di sopravvivenza sono stati del 57,8%, 43,4% e 32,6% rispettivamente. Nel gruppo B, la sopravvivenza media è risultata di 12 mesi (8,7-15,2) 95% CI ed i tassi di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni rispettivamente del 46,6%, 7,4% e 3,7% (P = 0,013). Nel data-set CC della 7^ edizione dell’ AJCC è stata dimostrata una prognosi peggiore nei pazienti di età superiore ai 65 anni (HR 1.804, 95% CI 1.139 - 2.858, P = 0.012), nelle lesioni multifocali (HR 1.588, 95% CI 0.950-2.654 , P = 0,077) e con positività linfonodale (HR 1,885, 95% CI 1,011 - 3,513, P = 0,046). Dopo l'analisi PS del data-set CC (AJCC 7^ edizione) si confermavano prognosticamente negativi l’età superiore a 65 (HR 2.618, 95% CI 1.501 - 4.569, P = 0.001) e la presenza di lesioni multifocali (HR 1.890, 95% CI 1.083 - 3.298 , P = 0,025); non si confermava invece il valore prognostico della positività linfonodale (HR 1.188, 95% CI 0. 0.680 - 2.075, P = 0.546). Per ogni analisi si è confermato il ruolo protettivo in termini di beneficio di sopravvivenza della resezione epatica rispetto al trattamento chemioterapico (data-set CC AJCC 7^ edizione pre-PS HR 0.505 CI 95% 0.313 – 0.814; P = 0.005; post-PS HR 0.567 CI 95% 0.347 – 0.926 P = 0.023). Conclusione: Nei pazienti sottoposti a resezione epatica si è dimostrato un benefico in termini di sopravvivenza rispetto ai pazienti chemiotrattati per gli stadi III e IV a della 7^ edizione dell’AJCC; un minor beneficio, sebbene presente, si è riscontrato invece nei pazienti in stadio III b dell'8^ edizione del sistema di stadiazione AJCC. Prognosticamente sfavorevoli sono risultati essere l’età superiore a 65 anni, la presenza di malattia multifocale e la presenza di metastasi linfonodali nell’analisi pre-PS. Alla luce di tali risultati sarà necessario eseguire un trial prospettico randomizzato controllato per generare un algoritmo prognostico-terapeutico basato sulle evidenze scientifiche per il trattamento del colangiocarcinoma intraepatico e per una più adeguata definizione dei fattori prognostici di malattia.