A non compartmental method for functional quantitative imaging with Positron Emission Tomography and irreversible tracers

In dynamic Positron Emission Tomography (PET) studies the term "Spectral Analysis" indicates a time-invariant single input/single output model, used for the data quantification [Cunningham and Jones, 1993]. Despite the name and its common use in the engineering field, SA does not indicate an analysis in the frequency domain but, instead, it represents a method from which the radioactivity concentration measured with PET can be related to the underlying physiological processes of the investigated system. SA is so-called, because it provides a “spectrum” of the kinetic components from which it is possible to derive a large variety of physiological parameters, depending on the characteristics of the analyzed tracers. In the last years SA has been widely used with a large number of PET tracers to study brain and non brain tissues, demonstrating to be a very flexible method. Differently from the most used PET quantification approaches, like the compartmental modelling [Godfrey, 1982] or the graphical methods [Patlak, 1983; Logan et al., 1990], SA can be applied to homogeneous as well as to heterogeneous kinetic tissues without any specific compartmental model assumptions. This characteristic makes it a high informative investigative tool especially for the analysis of novel PET tracers. The most critical aspect of SA is related to its sensitivity to the presence of noise in the data. This characteristic makes SA not properly indicated for the application to low signal-to-noise ratio (SNR) data [Turkheimer et al., 1994]. During the past several years, several solutions have been introduced to improve the robustness of SA in the presence of noise. The most famous example is represented by rank-shaping spectral analysis (RS) [Turkheimer et al., 2003]. However, even if RS has been shown to be a precise and accurate quantification method, its applicability is limited to tracers with reversible uptake. This is a severe restriction if we consider that one of the most used PET tracer for clinical research, 18F-Fluorodeoxyglucose ([18F]FDG), is irreversible. In this work we present SAIF, (Spectral Analysis with Iterative Filter), a SA-based method for the quantification of PET data investigated with irreversible-uptake tracers. SAIF has been designed in order to maintain the main advantages of SA but providing a superior robustness to measurement noise. The final aim was to create a reliable and flexible PET quantification tool, offering a valid alternative to standard methodologies for functional quantitative imaging with PET and irreversible tracers. The organization of this thesis is as follows: Chapter 1 offers a brief introduction to PET technique and its quantification methods. A comparison between compartmental modelling approaches and graphical methods is also presented, in order to provide the operative context in which SA is located. Chapter 2 contains the mathematical formalization of the SA model. Standard and filtered SA versions are presented with particular attention to novelty elements introduced by SAIF. In Chapter 3 and Chapter 4, SAIF will be tested with brain and non brain PET data. Several datasets obtained by using different PET tracers are considered. As an example for brain tissue quantification, SAIF application to L-[1-11C]Leucine and [11C]SCH442416 data is presented. For non brain tissues, instead, analysis of three datasets is reported: 1) [18F]FDG PET studies applied to skeletal leg muscle, 2) [18F]FLT PET studies applied to breast cancer patients and 3) [18F]FDG PET studies applied to normal control and acute lung injury patients. For each dataset SAIF results are compared with those provided by already validated methods and used in the literature as reference for the quantification. This analysis allows to compare SAIF performances with those offered by the current state of the art. Chapter 5 investigates the conditioning of the kinetic heterogeneity to PET quantification. The relationship between this problem, the spatial resolution of the imaging technique and the noise level of the data is also considered. This aspect is a critical point for PET quantification because when it is not taken into account it can lead to heavily biased results. Particular attention is given to how SAIF addresses this issue. In Chapter 6 we present SAKE, a software application in-house developed which implements the major SA algorithms. SAKE manages the whole process of PET quantification: from data pre–processing to the result analysis. No other program or additional tool is required. Chapter 7 discusses the most relevant criticalities of the SA approach and of SAIF method in particular. Considerable attention is given to the definition of the setting algorithm as well as to the model assumptions used by SAIF to describe the data. In Chapter 8 an overall discussion is presented with a conclusive summary about strengths and weakness of SAIF method. The appendix of the thesis is dedicated to the some additional works, not directly related to the main argument of this PhD project, but of interest for the PET field. This research concerns 1) the development of voxelwise quantification methods for [11C](R)Rolipram PET data, 2)the use of non linear mixed effects modelling for plasma metabolite correction, and 3) the evaluation of the sensitivity of PET receptor occupancy studies to the experimental design.

Negli studi dinamici di Tomografia ad Emissione di Positroni (dall'inglese Positron Emission Tomography, PET) il termine “Analisi Spettrale” (SA) indica un modello tempo-invariante singolo-ingresso/singola-uscita per la descrizione temporale dei dati acquisti dall'esame [Cunningham and Jones, 1993]. Nonostante l'accezione con cui viene comunemente utilizzata all'interno del contesto ingegneristico, SA non fa riferimento ad un'analisi nel dominio delle frequenze quanto, piuttosto, rappresenta un metodo attraverso cui la radioattività misurata durante l'esame PET viene messa in relazione con i processi fisiologici del sistema investigato. Il metodo SA è così chiamato perchè fornisce lo spettro cinetico dell'attità del tracciante nei tessuti, a partire dal quale è possibile derivare una grande varietà di parametri fisiologici relativi al sistema in esame. Come riportato negli studi di Tadokoro (1993), Fujiwara (1996), Richardson (1996), Bertoldo (1998), Hinz (2008), Brooks (2008) e Myers (2012), negli ultimi anni SA è stata ampiamente utilizzata per lo studio dei tessuti cerebrali e non, dimostrando di essere uno strumento adattabile ad una grande varietà di traccianti e processi. Allo stesso tempo SA richiede minime assunzioni per la sua applicazione: differentemente da molti approcci di quantificazione di immagini PET, come la modellistica compartimentale [Godfrey, 1983] o i metodi grafici [Patlak, 1983; Logan et al., 1990], SA può essere applicata ai tessuti omogenei così come ai tessuti eterogenei senza la necessità di ulteriori assunzioni. Questa caratteristica fa della SA uno strumento investigativo altamente informativo specialmente per l'analisi di nuovi traccianti PET in cui le conoscenze a priori risultano limitate. La maggiore criticità della tecnica SA è legata alla sensitività della metodologia alla presenza di rumore nei dati, caratteristica che ne limita l'applicabilità in caso di basso rapporto segnale rumore (SNR) [Turkheimer et al., 1994]. Durante gli anni svariate alternative sono state introdotte per migliorare la robustezza della tecnica alla presenza di rumore. La soluzione di maggior successo è rappresentata dalla rank-shaping spectral analysis (RS) [Turkheimer et al., 2003]. Tuttavia, sebbene sia stato dimostrato come RS rappresenti un preciso e accurato metodo di quantificazione, l'applicabilità della tecnica resta limitata ai soli traccianti con cinetica reversibile. Tale peculiarità costituisce una severa restrizione all'uso della RS se si considera che molti traccianti non rientrano in questa categoria. L'esempio più importante è rappresentato dal [18F]FDG (Fluorodeoxyglucose), il tracciante PET più impiegato al mondo nella ricerca clinica e pratica medica. In questo lavoro viene presentata SAIF (Spectral Analysis with Iterative Filter), un versione filtrata della spectral analysis per la quantificazioni di dati PET ottenuti a partire da traccianti con cinetica irreversibile. SAIF è stata sviluppata per mantenere i principali vantaggi della SA ma allo stesso tempo si propone di offrire una superiore robustezza all'errore di misura. Il contenuto della presente tesi si articola come segue: il capitolo 1 offre una breve introduzione alla tecnica PET e ai principali metodi di quantificazione. Un confronto tra metodi compartimentali e metodi grafici viene presentato in modo da definire le caratteristiche del contesto in cui la tecnica SA si colloca. Il capitolo 2 contiene la formalizzazione matematica della SA. Il metodo standard e le relative versioni filtrate vengono presentante, prestando particolare attenzione agli elementi di novità introdotti dalla tecnica SAIF. Nei capitoli 3 e 4 SAIF viene testata in diversi casi di studio, rispettivamente per esami PET cerebrali e non. Come esempi per la quantificazione dei tessuti cerebrali si presenteranno i casi di applicazione della SAIF ai traccianti L-[1-11C]Leucina e [11C]SCH442416. Relativamente ai tessuti non cerebrali, invece, si prenderanno in considerazione tre casi di interesse: 1) quantificazione di immagini PET ottenuti con tracciante [18F]FDG per lo studio del muscolo scheletrico; 2) quantificazione di immagini PET ottenuti con tracciante [18F]FLT in pazienti oncologici con tumori al seno; 3) quantificazione di immagini PET ottenuti con tracciante [18F]FDG per lo studio dei tessuti polmonari in soggetti sani e in pazienti affetti da sindrome polmonare acuta. Per ogni dataset i risultati ottenuti con il metodo SAIF saranno confrontati con quelli ottenuti da metodi di quantificazione già validati e indicati dalla letteratura come standard di misura. Tali analisi permetteranno di capire le performance della SAIF rispetto al corrente stato dell'arte metodologico. Il capitolo 5 approfondisce il condizionamento della eterogeneità cinetica dei sistemi biologici sulla quantificazione delle immagini PET, analizzando la dipendenza del problema rispetto alla risoluzione spaziale delle immagini e al rumore dei dati. Particolare attenzione verrà riservata a come la metodologia SAIF si approccia al problema. Nel capitolo 6 verrà introdotto SAKE, un'applicazione software sviluppata per implementare i maggiori algoritmi di spectral analysis. Il capitolo 7 propone un'analisi delle criticità degli approcci SA in generale e SAIF in particolare. Verrà discusso come definire il setting applicativo degli algoritmi così come gestire le assunzioni cinetiche dei vari approcci modellistici. In fine verranno presentate le considerazioni complessive dell'intero lavoro, proponendo un riassunto dei punti di forza e debolezza del metodo SAIF. L'appendice della tesi è dedicata ad alcuni lavori addizionali non direttamente collegati all'argomento principale di questa tesi di dottorato, ma di interesse per l'ambito PET. Le ricerche si riferiscono 1) allo sviluppo di metodi voxel-wise per la quantificazione di dati PET ottenuti con tracciante [11C](R)Rolipram, 2) all'uso del metodo non linear mixed effects modelling per la correzione dei metaboliti plasmatici, e 3) alla valutazione della sensitività degli studi recettoriali PET al protocollo sperimentale.