L'efficacia del trattamento in rapporto al rischio nella sindrome da antifosfolipidi in corso di gravidanza. Studio retrospettivo multicentrico europeo

Background. The optimal treatment for obstetric Antiphospholipid Syndrome (APS) has yet to be established. Therapy based on Low Dose Aspirin (LDA) alone or in combination with heparin is considered conventional treatment for the disorder, although approximately 20% of pregnancies thus treated have nevertheless negative outcomes. Additional risk factors for pregnancy loss were recently identified during a multicentre study conducted by us on APS pregnant women treated with conventional treatment. Objectives. To compare pregnancy outcomes in APS patients following different treatment strategies and to define risk profiles depending on additional risk factors in order to utilize risk stratification methods to identify subsets of patients who would most likely benefit from one strategy or another. Materials and Methods. An European, multicentre, retrospective, follow-up study was conducted. Basal and pregnancy data were collected from pregnant APS patients, diagnosed on the basis of the Sidney Criteria. The recruitment criteria for our study were at least one of the following additional risk factors for pregnancy loss: Systemic lupus erythematosus, triple positivity for antiphospolipid antibodies (aPL), previous thrombosis. Patients being treated with the following therapies were considered: LDA, prophylactic dose heparin ± LDA, therapeutic dose heparin ± LDA, second-line treatment protocols (plasmapheresis/immunoabsorption and/or intravenous immunoglobulins). Anticardiolipin and anti-beta2glycoprotein I antibodies of IgG and IgM isotypes were determined by an ELISA method utilizing different home-made or commercial procedures. Lupus Anticoagulants were assessed by a series of coagulation tests using platelet-poor plasma samples and following internationally accepted guidelines. Univariate and logistic regression analyses were carried out. Results. Two hundred two pregnancies in 158 APS patients were assessed. The women’s mean age when the pregnancy began was 32.5 years ± 4.6 SD (range 20-44) and the mean disease duration was 5.2 years ± 4.5 SD (range: 0-22). Pregnancy outcome was positive in 149 cases (73.8%), which produced 150 (there was a twin delivery) viable infants (78 males = 52% and 72 females = 48%), born at 36.2 ± 3 SD mean gestational weeks. The infants’ mean Apgar score at 5 minutes was 9.1 ± 1.3 SD and their percentile weight was 55.8 ± 24.9 SD. There were 53 (26.2%) pregnancy losses. When pregnancy outcome was assessed without taking additional risk factors into consideration, there were no significant differences in the live birth rate in the women treated with different therapies. Pregnancy outcome was then assessed in relation to the risk profiles defined on the basis of the three additional risk factors considered. The only risk profile which led to significant differences in outcomes depending on the treatment utilized was the “triple positivity aPL and previous thrombosis” subset: the live birth rate in that subset was 92.9% in the patients treated with second line therapy compared to 58.3% in those treated with conventional therapy (Fisher test, p-value < 0.05; OR=9.3, CI 95%: 1.3–65.6). Those results were confirmed when a logistic regression analysis adjusted for confounding variables was conducted (OR=9.6; 95% CI: 1.1-84.3). Discussion. This study identified a subset of APS women with “triple aPL positivity + previous thrombosis”, in whom the second line treatment seemed to be more effective than the conventional treatments. It can be concluded that treatment of obstetric APS should be differentiated on the basis of the additional risk factors outlined here. In particular, the best treatment for patients with “triple aPL positivity + previous thrombosis” seems to be second line treatment in addition to the conventional therapy.

Background. Il trattamento ottimale della Sindrome da Antifosfolipidi (APS) ostetrica è attualmente sconosciuto. La terapia con aspirina a basso dosaggio (LDA) da sola o associata all’eparina rappresenta il trattamento convenzionale per l’APS ostetrica. Nonostante questo trattamento, circa il 20% delle gravidanze hanno esito sfavorevole. Recentemente abbiamo individuato alcuni fattori di rischio aggiuntivi di perdita gravidica in corso di gravidanza trattata con terapie convenzionali. Scopo della Tesi. Confrontare gli outcomes di gravidanza ottenuti a seguito dei diversi trattamenti e definire dei precisi profili di rischio al fine di analizzare l’efficacia della terapia sulla base della stratificazione del rischio. Materiali e Metodi. E’ stato condotto uno studio europeo di tipo retrospettivo e multicentrico. Sono stati raccolti i dati basali e quelli in corso di gravidanza di donne affette da APS, diagnosticata sulla base dei Criteri di Sydney, che presentavano almeno uno dei seguenti tre fattori di rischio aggiuntivi: associazione con il Lupus Eritematoso Sistemico (LES), triplice positività per Antifosfolipidi (aPL) e pregressa trombosi. Sono state prese in considerazione le pazienti trattate con le seguenti terapie: LDA, eparina a dose profilattica ± LDA, eparina a dose terapeutica ± LDA, protocolli di II livello (plasmaferesi/immunoassorbimento e/o immunoglobuline endovena) e nessuna terapia. Le determinazioni degli anticardiolipina e anti-Beta2 Glicoproteina I sono state eseguite presso i singoli Centri con il metodo ELISA seguendo procedure diverse sia “home-made” che commerciali, mentre il Lupus Anticoagulant è stato testato con una serie di metodi emocoagulativi in accordo con la corrente letteratura. I metodi statistici utilizzati sono stati l’analisi univariata e la regressione logistica. Risultati. Il numero di gravidanze considerate nello studio è stato complessivamente 202, relative a 158 pazienti. L’età media delle donne al momento della gravidanza era 32,5 anni ± 4,6 DS (range: 20-44) con una durata media di malattia di 5,2 anni ± 4,5 (range: 0-22). L’esito favorevole è stato osservato in 149 gravidanze (73,8%), che si sono concluse con la nascita di 150 neonati (un parto gemellare), di cui 78 (52%) maschi e 72 femmine (48%), nati mediamente alla 36,2^ SG ± 3 DS, con un Apgar medio a 5 minuti di 9,1 ± 1,3 DS e un peso in percentili di 55,8 ± 24,9 DS. Ci sono state 53 perdite (26,2%). In assenza della considerazione del rischio non si sono osservate differenze significative nelle prevalenze dei nati vivi tra le donne che assumevano le diverse tipologie di trattamento prese in considerazione. L’outcome primario è stato analizzato in relazione ai 7 profili di rischio definiti sulla base delle combinazioni di: pregressa trombosi, LES e triplice positività aPL. Accorpando i trattamenti convenzionali, l’unico profilo su cui è stata rilevata una differenza statisticamente significativa è stato quello caratterizzato dai fattori “triplice positività aPL + pregressa trombosi”, dove si è osservata una prevalenza di bambini nati vivi pari al 92,9% nei trattamenti di II livello versus il 58,3% nei trattamenti convenzionali (Fisher test, p-value < 0,05 e OR 9,3; 95% CI:1,3 - 65,6). Questi risultati sono stati confermati dall’analisi di regressione logistica che ha fornito una stima dell’odds ratio aggiustata per le variabili confondenti (OR 9,6; 95% CI: 1,1-84,3). Discussione. Da questo studio è emerso un sottogruppo di donne caratterizzato dalla presenza di “triplice positività aPL + pregressa trombosi”, dove la terapia di II livello è risultata più efficace per numero di nati vivi rispetto al trattamento convenzionale. In particolare si è messa in evidenza l’importanza dell’uso del trattamento di II livello nell’APS ostetrica. Possiamo concludere che la terapia dell’APS ostetrica andrebbe differenziata sulla base del rischio. In particolare, nelle donne con “triplice positività aPL + pregressa trombosi” il trattamento di elezione potrebbe essere quello di II livello associato alla terapia convenzionale.