Il carcinoma delle paratiroidi: impatto dello status genetico HRPT2 nella pratica clinica

ABSTRACT Background and aim of the study We looked for mutations of the HRPT2 gene, which encodes the parafibromin protein, and for its clinical impact in sporadic parathyroid carcinoma and atypical parathyroid adenoma because germ-line inactivating HRPT2 mutations have been found in a type of familial hyperparathyroidism - hyperparathyroidism-jaw tumor (HPT-JT) syndrome – that carries an increased risk of aggressive parathyroid cancer. Methods We investigated every patient with a diagnosis of parathyroid carcinoma or atypical parathyroid adenoma, who had undergone surgery by one surgeon from 1975 to May 2012 at our Department. Genetic studies were performed from genomic DNA isolated from peripheral blood leukocytes and parathyroid tissue. Preoperative (symptoms, biochemical analysis, imaging), operative (surgery, histological analysis) and post-operative (follow-up) data have been collected in a database and statistically processed. The genetic analysis results have been correlated with the clinical course. Results The study involved 70 patients (group 1: 39 carcinomas, group 2: 31 atypical adenoma). Until now, we investigated 18 patients with parathyroid carcinoma and 8 patients with atypical adenoma. We detected HRPT2 mutation in two patients with carcinoma that died for rapid tumor progression. Conclusions HRPT2 status would be a piece of information to add to the conventional clinical parameters: it correlates with a more aggressive disease. The diagnostic utility of the HRPT2 screening might provide grounds for more aggressive follow-up and family screening. This test will be especially helpful if it directs us to an aggressive surgical approach because that is ultimately the only cure for this devastating disease.

RIASSUNTO Presupposti e scopo dello studio La nostra ricerca è finalizzata all’analisi di mutazione del gene HRPT2, che codifica per la proteina Parafibromina, e alla valutazione del suo impatto clinico nelle forme sporadiche di carcinoma delle paratiroidi e negli adenomi paratiroidei atipici, in quanto mutazioni inattivanti il gene HRPT2 sono emerse in una forma famigliare di iperparatiroidismo- la sindrome iperparatiroidismo associato a tumore della mandibola (HPT-JT)- che comporta un aumentato rischio di carcinoma delle paratiroidi clinicamente aggressivo. Materiali e Metodi Lo studio ha arruolato tutti i pazienti affetti da carcinoma o adenoma atipico delle paratiroidi che sono stati sottoposti ad intervento chirurgico presso il nostro reparto dal 1975 a maggio 2012. Lo studio genetico è stato eseguito su DNA isolato dal tessuto patologico e dai leucociti ottenuti da sangue periferico. Sono stati raccolti in un database e analizzati statisticamente i dati clinici preoperatori (sintomi, dati di laboratorio, dati radiologici), operatori (tipo di intervento chirurgico, esame istologico, paratormone rapido intraoperatorio-IOPTH) e postoperatori (dati di laboratorio, follow-up). I risultati dello studio genetico sono stati correlati con i dati clinici. Risultati Lo studio ha compreso 75 pazienti (gruppo 1: 41 carcinomi; gruppo 2: 34 adenomi atipici) di età media 59 anni. I pazienti con adenoma atipico e carcinoma non differivano statisticamente per sintomi, calcemia media preoperatoria (3,2 mMol/L), dimensione della lesione , ma i carcinomi presentavano valori medi di PTH più elevati (477,8 vs 931,8 ng/L). La sopravvivenza è risultata dell’88,13% a cinque anni e del 79,74% a dieci anni. Costituiscono fattori di rischio per lo sviluppo di recidiva: valori elevati di calcemia preoperatoria (3,4 mMol/L), l’esecuzione di paratiroidectomia semplice, la mancata riduzione dello IO-PTH, il reperto istologico di infiltrazione dei tessuti limitrofi. Fattore prognostico negativo è risultata la presenza di mutazione HRPT2, riscontrata in tre pazienti affetti da carcinoma, i quali hanno avuto decorso rapidamente infausto. Nessun adenoma atipico ha presentato mutazione HRPT2. Conclusioni Nei carcinomi delle paratiroidi, la genetica HRPT2 dovrebbe essere considerata parte delle analisi da valutare assieme ai parametri convenzionali in quanto correla con una forma di malattia più aggressiva. L’utilità dello screening genetico HRPT2 dovrebbe presupporre un follow-up più intenso e uno screening famigliare. Lo studio genetico è sicuramente utile nell’indirizzare ad un approccio chirurgico più aggressivo che a tutt’oggi rimane il solo trattamento più efficace.