Clinical risk measure for variability analysis and real-time prevention of hyper/hypo-glycaemic episodes from continuous glucose monitoring time-series

Diabetes is a chronic disease characterized by impairments both in the secretion/action the insulin hormone. As discussed in Chapter 1, insulin acts on the metabolism of glucose, since it enhances glucose uptake by the tissues and suppresses hepatic glucose production. Diabetes is treated with a combination of insulin infusions, drugs and physical exercise. Unfortunately, diabetes therapy is quite difficult to tune individually, and in diabetics glycemia (glucose concentration in blood, BG) often exceeds the normal range (70-180 mg/dl). Conditions of hypoglycemia (BG<70 mg/dl) and hyperglycemia (BG>180 mg/dl) are threatening for the patient in the short and long term, respectively. Severe hypoglycemia causes a suffering of the tissues, and in particular of the brain (because glucose is their most important nutrition factor), and may lead to coma. Hyperglycemia induces complicances such as retinopathies, nephropathies and various cardiovascular diseases. For these reasons, it is important to achieve tight control of the glycemia. Glycemia can be monitored in diabetic patients mainly though 2 strategies. The first is based on few measurements a day performed via fingerpricks (self monitoring blood glucose, SMBG). The second is based on the recently developed continuous glucose monitoring (CGM) devices, which allow collecting a CGM measurement every 1-5 minutes, hence allowing to track the physiological glucose dynamics with finer detail. In order to achieve a good therapy it is crucial to be able to alert the patient promptly in order to allow time to the therapeutic actions (sugar ingestion, insulin administration) to be effective. Moreover, it is important to characterize the individual features of the patient by analyzing the so-called glucose variability. As discussed in Chapter 2, several indexes and transformation of the glucose scale may be used to characterize glucose variability. Along with several indexed based on statistical analysis of the glucose time-series, it has been suggested by Kovatchev (31) that the study of glucose concentration time-series should take into account that the glycemic range is asymmetric and that the distribution of glucose concentration values is skewed within the range. Kovatchev proposed a punctual transformation of the glucose scale (static risk, SR), assigning to each glucose level a specific risk value. Most indexes available in the literature for the analysis of glycemic time-series were developed based on SMBG measurements.Today, the availability of CGM signals opens the possibility to embed glucose dynamics information in the analysis of glucose time-series. In this thesis the concept of clinical risk and of glucose variability will be developed explicitly embedding the trend of the glucose signal in a new ”Dynamic” Risk Function, which will be used as basis for online generation of alerts, and for the definition of new variability indexes. Such indexes will be then included in a multivariate analysis for the parsimonoius description of glucose variability. Part II - Conceptual Design and Implementation In this thesis the Kovatchev’s risk function (Static Risk) will be further developed to be adapted and improved exploiting the natural information brought by CGM signals. In fact, these time-series are sampled more frequently, and allow an estimate of the first time deriva- tive of the glucose signal. In Chapter 3, a Dynamic Risk (DR) function will be defined, which explicitly modulates the risk function through the information of the first-time derivative. In particular, the DR function will be structured in such a way that the actual SR associated with the glucose level is amplified or damped according to the time-derivative: if the glucose signal is heading toward a critical region (hypo or hyperglycemia) the risk is increased, while it is reduced if the glycemia is recovering to safety values. As far as the algorithms for the DR implementation are concerned, in Chapter 4, particular care will be put in the strategy to evaluate the first time derivative, since the measurement noise, always present in the CGM signals, tends to be amplified by the derivative. In this work this task will be carried out by a method based on regularized deconvolution which is suitable for online application, e.g. to be used in algorithms for the generation of hypo and hyperglycemic alerts. 2 Part III - Application of DR for Hypo/Hyperglycemic Alert Generation DR is intrinsically predictive, allowing anticipating threshold crossings and hence alerting the patient with relative temporal gain to take adequate therapeutic actions. To show this, in Chapter 5the DR function will be applied both on simulated and on real CGM data collected by several type of sensors. Results on simulated and real data show that hypoglycemic events can be anticipated of 12 to 18 minutes by simply evaluating the DR of the glycemic time- series. Moreover, in Chapter 6 a hypo alert generation strategy based on the combination of a short-term prediction of the CGM signal via Kalman Filter and DR will allow anticipating the event of more than 20 minutes with relatively small number of false hypo/hyperglycemic alerts. Part IV - Application of DR for the (Parsimonious) Description of Glucose Variability Dozens of indexed evaluated from CGM/SMBG time series have been proposed to characterize and assess glucose variability. None of them explicitly exploit the continuous feature of CGM signals, in fact, none explicitly includes the information of time-derivative as a variability factor. Based on the Dynamic Risk Space (DRS), a phase plot where glucose trajectories (glucose value vs time-derivative) can be effectively shown to evaluate glucose variability and control, several new indexes will be developed in Chapter 7 to analyze potentially useful features of glucose signals. Then, starting from the tens of indexes proposed in the literature and those developed in the present thesis, a multivariate technique, the Sparse Principal Component Analysis will be applied in Chapter 8 to a set of 48 indexes evaluated on a dataset of 60 CGM signals, in order to understand which is the best combination for the description of glucose variability. SPCA indicates that 5 components are relevant for the analysis of the dataset variance and that indexes explicitly considering information about the first time derivative are relevant for the description of glucose variability

Parte I. Introduzione e scopo della tesi Il diabete è una malattia cronica caratterizzata da alterazioni nella secrezione e nell'azione dell'ormone insulina. L'insulina agisce sul metabolismo del glucosio, poiché ne favorisce l'uptake da parte dei muscoli e ne sopprime la produzione epatica. Il diabete è trattato con una combinazione di infusioni di insulina, farmaci e con l'esercizio fisico. Poichè la terapia insulinica è complessa, spesso i pazienti fuoriescono dalla zona di sicurezza della glicemia, compresa tra 70 e 180 mg/dl. Condizioni di ipoglicemia (BG<70 mg/dl) e di iperglicemia (BG>180 mg/dl) sono perisolose per il paziente rispettivamente nel breve e nel lungo periodo. Ipoglicemie severe provocano una sofferenza dei tessuti ed in particolare del cervello e possono condurre al coma diabetico. L'iperglicemia a sua volta causa stress cellulare e induce complicanze nel lungo periodo. Per questi motivi è importante avere un controllo molto rigoroso della glicemia. E' cruciale che il paziente sia allertato con prontezza prima dell'incombere dell'episodio di iper o ipoglicemia, in quanto le azioni terapeutiche (infusione di insulina o ingestione di carboidrati) necessitano di tempo per essere efficaci. Inoltre è importante caratterizzare le specifiche caratteristiche del diabete del singolo individuo al fine di personalizzare la terapia. In particolare, è necessario valutare la variabilità glicemica del paziente. La glicemia è monitorata nei diabetici tramite due strategia: le misure pungidito e il monitoraggio continuo. Questa seconda strategia consente di avere misure ogni 1-5 minuti, offrendo ricche informazioni sulla dinamica del glucosio. Molti indici possono essere usati per la definizione di variabilità, assieme ad alcune trasformazioni della scala glicemica. Molte di queste trasformazioni e di questi indici sono statici, ovvero non sfruttano la natura continua dei segnali CGM. In questa tesi si svilupperà il concetto di rischio clinico al fine di includere nella sua definizione anche il concetto di trend, e si formulerà quindi la cosiddetta funzione di rischio dinamico. Tale funzione sarà usata per la generazione di allarmi e per la definizione di nuovi indici di variabilità. Questi indici saranno poi analizzati tramite analisi multivariata per la descrizione parsimoniosa della variabilità glicemica. Parte II. Design concettuale e implementazione Kovatchev ha proposto una funzione per simmetrizzare la scala glicemica (rischio statico, SR) che assegna ad ogni livello glicemico uno specifico livello di rischio. Tale funzione non considera il trend del segnale come fattore di rischio. In questa tesi, tale funzione sarà modificata al fine di differenziare clinicamente condizioni in cui, a parità di glicemia, il paziente stia entrando in una zona di rischio o, viceversa, stia tornando verso la zona di normoglicemia. In questa prima parte quindi si definirà la funzione di Rischio Dinamico, che modula esplicitamente la funzione di rischio statico sfruttando la valutazione della derivata temporale della glicemia. Poichè la stima della derivata è una operazione che amplifica rumore ad alta frequenza inevitabilmente presente nelle serie glicemiche CGM, particolare cura sarà posta nella definizione di algoritmi utili a questo scopo. In particolare si propone un algoritmo per la stima della derivata basato su deconvoluzione. Parte III. Generazione di allarmi ipo/ipoerglicemici La funzione DR è stata applicata a serie temporali simulate e reali (collezionate in diversi progetti in cui è coinvolta l'università di Padova). Tale funzione è risultata essere intrinsecamente predittiva e consente di anticipare l'attraversamento soglia delle serie glicemiche, consentendo di generare allarmi affinchè il paziente possa compiere azioni terapeutiche per prevenire l'avverarsi dell'evento stesso. Inoltre si è sviluppata una strategia per la generazione di allarmi basata sulla combinazione di algoritmi per la predizione a breve termine tramite Kalman Filter con DR, ottenendo anticipi fino a 20 minuti con un minimo aumento dei falsi positivi generati. Parte IV. Descrizione parsimoniosa della variabilità glicemica. Dozzine di indici possono essere calcolati su serie glicemiche CGM/SMBG per la definizione di variabilità glicemica e qualità del controllo. Nessuno degli indici proposti in letteratura sfrutta l'informazione del trend del segnale disponibile grazie alla natura continua dei sensori CGM. Basandosi sullo spazio del rischio dinamico, ovvero un diagramma delle fasi dove possono essere tracciate le traiettorie della glicemia, si possono individuare alcuni nuovi indici di variabilità e controllo che ben evidenziano alcune caratteristiche dei segnali glicemici. Successivamente, partendo da decine di indici di letteratura e basati su rischio dinamico, si è applicata una analisi multivariata, la Sparse Principal Component Analysis su un insieme di 48 indici valutati su 60 soggetti, al fine di capire quale sia la miglior combinazione dei parametri per la definizione di variabilità glicemica. SPCA indica che 5 componenti sono rilevanti per l'analisi della varianza del dataset e che indici che includono esplicitamente l'informazione della derivata e basati su DR sono effettivamente rilevati per l'analisi