MODEL SYSTEMS OF INTESTINAL INFLAMMATION: A STEP TOWARDS PERSONALIZED MEDICINE

Inflammatory bowel disease (IBD) is a lifelong chronic inflammatory condition of the gastrointestinal tract (GIT), with incidence and prevalence increasing worldwide. It is considered a complex, multifactorial disease with no cure. Even though large progress has been made in recent years, current therapies are far from satisfactory, and show extreme variability of outcomes due to patient heterogeneity. The traditional therapy consists of anti-inflammatories, corticosteroids, antibiotics, and immunomodulatory drugs. This non-specific immunosuppression guarantees disease-control in some patients although the long-term use of these drugs is correlated with a significant number of therapy-associated complications and side-effects. A dramatic improvement in disease management was achieved by the introduction of biological agents targeting pro-inflammatory cytokines such as anti-TNF-α. Despite the revolutionary impact of these agents in IBD disease management, treatments such as anti-TNF-α do show several drawbacks – for example, up to 50% of patients do not respond at all or eventually lose response. This variability in clinical outcome is reflecting the variability of individuals due to different genetics, life style and inflammatory state. Therefore, there is a need to define the specific inflammatory state of a given patient, considering individual complications and develop new in-vitro systems and biomarkers that predict drug responsiveness and allow developing patient-specific treatment In this thesis, different in-vitro models were developed addressing different aspects and compartments of IBD pathology including the enteric nervous system, the ECM component fibrillin-1, as well as patient-derived, three dimensional short-term and long-term cultures that will bring us a step closer towards personalized medicine.

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono un gruppo di patologie complesse ad eziologia multifattoriale, caratterizzate da uno stato infiammatorio cronico del tratto gastrointestinale, la cui incidenza a livello mondiale è in continuo aumento. Nonostante nel corso degli ultimi anni siano stati fatti numerosi progressi nel controllo della malattia, l’attuale approccio terapeutico rimane ancora lontano dall’essere soddisfacente e l’esito clinico che ne deriva è estremamente variabile a causa della vasta eterogeneità tra i pazienti. La terapia tradizionale, che consiste nella somministrazione di farmaci antinfiammatori, corticosteroidi, antibiotici o farmaci immunomodulatori, garantisce il controllo della malattia in alcuni pazienti, ma, a causa della non-specificità e del lungo periodo di utilizzo, è correlata all’insorgenza di numerose complicanze ed effetti collaterali. Un significativo miglioramento nella gestione della malattia è stato raggiunto attraverso l’introduzione di farmaci biologici, il cui target è rappresentato principalmente dalle citochine pro-infiammatorie implicate nella patologia, come ad esempio il TNF-α. Nonostante il forte impatto clinico, l’utilizzo di farmaci biologici, come l’anti-TNF-α ha mostrato diversi svantaggi, tra cui un’alta percentuale di non-responsività al trattamento oppure la perdita di risposta nel corso del tempo. La grande variabilità che si riscontra nella risposta clinica riflette di fatto la variabilità che sussiste tra i diversi individui, ed è dovuta principalmente a differenze a livello genetico, nello stile di vita e nello stato infiammatorio. Di conseguenza, cresce sempre più la necessità di definire nello specifico lo stato infiammatorio e le complicanze caratteristiche di ciascun paziente e di sviluppare nuovi sistemi di screening in-vitro che possano predire la risposta al trattamento e quindi consentire un approccio terapeutico specifico per ciascun individuo. Nell’ottica di una medicina predittiva e della terapia personalizzata, in questa tesi sono stati sviluppati differenti modelli in-vitro, che prendono in considerazione diversi aspetti e compartimenti implicati nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, quali il sistema nervoso enterico, la fibrillina-1, componente della matrice extracellulare, così come colture tridimensionali a breve e lungo termine derivate da campioni bioptici umani. Questi modelli sperimentali di infiammazione cronica intestinale potranno costituire uno strumento clinico utile per applicazioni di medicina personalizzata.