Il trattamento farmacologico della sindrome epatorenale nella cirrosi epatica

Hepatorenal syndrome (HRS) is a serious complication of end stage liver disease, occuring mainly in patients with advanced cirrhosis and ascites, who have marked circulatory dysfunction, as well as in patients with acute liver failure. Many studies have been carried out on HRS but the patho physiology and its management have not been completely resolved. The core feature of pathogenesis of HRS is peripheral arterial vasodilation, in particular in the splanchnic vasculature. This develops with advanced liver cirrhosis, which causes increased resistance to blood flow with high portal pressure. In turn, to ease the pressure within the hepatic portal system, locally acting vasoactive substances are released that cause vasodilation of the splanchnic vasculature. The overall resultant effect is circulatory dysfunction arising from a depleted intravascular volume that ultimately leads to poor renal perfusion and activation of compensatory mechanism (rennin- angiotensin- aldosteron, system sympathetic nervous system and vasopressin). These compensatory mechanism with time become detrimental and result in sustained severe intrarenal vasoconstriction with progressive physiological renal failure. The pooling of blood in the splanchnic vascular bed with the associated hypoperfusion of the kidneys and the ensuing intrarenal arterial vasoconstriction forms the basis for the development of HRS. Until 1999 there wasn’t any effective treatment for the HRS. Particularly, the use of pharmacological therapy, for example the renal vasodilators (dopamin), or the use of dialysis, or surgery (shunt peritoneum-jugular) didn’t give important effect on the survival. From 1999, several studies about the use of vasoconstrictors in association with albumin have showed that the renal failure may clear up in an high rate of patients. The aims of our study were: 1) to compare the efficacy and the tolerability of the terlipressin + albumin vs midodrin + octeotride + albumin in the treatment of the HRS; for this purpose we enrolled 32 patients who were randomized to receive terlipressin + albumin (20 patients) or midodrin + octerotide + albumin (12 patients). Our result showed a statistically significant difference in the complete response in patients treated with terlipressin + albumin; 2) to compare terlipressin given as i.v. bolus versus terlipressin given as continuous intravenous infusion in the treatment of type 1 HRS in patients with cirrhosis; 37 patients were enrolled and randomized to receive terlipressin i.v boluses ( 18 patients) or continuous infusion (19 patients). We did not observe any significant difference in complete or partial response to therapy, but we observed that continuous infusion allowed to use lower doses of drug, with lower side effects and a better tolerability; 3) to evaluate efficacy and tolerability of “long-term” terlipressin + albumin therapy in cirrhotic patients with recurrence of type 1 HRS after the discontinuation of the treatment. We describe our experience of long-term administration of terlipressin as a bridge to LT in three patients with cirrhosis and recurrent type 1 hepatorenal syndrome. For all three patients we requested an “early transplant” which is an option recognized in our country to reduce waiting times for liver transplantation. All three patients were transplanted within 2 months of onset of hepatorenal syndrome. All patients are still alive and none of them have developed chronic kidney disease. Our result allowed us to conclude that: 1) terlipressin + albumin is effective and well tolerate in resolving type 1 HRS in cirrhotic patients; 2) terlipressin given as continuous intravenous infusion is the more suitable schedule for the treatment of type 1 hepatorenal syndrome (HRS) in patients with cirrhosis, a sit allows to use lower doses of drugs; 3) terlipressin and albumin is effective and well tolerated in patients with continuous recurrence of type 1 hepatorenal syndrome and, therefore, should be considered an absolute priority criterion in the allocation system for liver transplantation.

La sindrome epatorenale (SER) è una complicanza delle epatopatie croniche avanzate e complicate dall’ipertensione portale ma anche delle insufficienze epatiche acute (ad esempio epatite acuta alcolica), ed è caratterizzata da una compromissione della funzione renale e da importanti alterazioni non solo dell’emodinamica splancnica (epatica in primis e secondariamente renale) ma anche della circolazione sistemica e della funzione dei sistemi vasoattivi endogeni. A livello renale si verifica una marcata vasocostrizione che esita in una riduzione della filtrazione glomerulare (GFR, glomerular filtration rate); a livello splancnico si verifica viceversa una marcata vasodilatazione che esita nella riduzione delle resistenze periferiche con conseguente ipotensione. Poiché la SER è caratterizzata dalla riduzione della GFR a causa della riduzione del flusso plasmatico renale per la riduzione della volemia efficace, è intuitivo che un trattamento efficace dovrebbe aumentare la volemia efficace in modo da migliorare il flusso plasmatico al rene; e poiché la riduzione della volemia efficace è dovuta all’aumento delle resistenze periferiche, il cardine del trattamento della SER è rappresentato dai farmaci vasocostrittori in associazione ai plasma expanders. I farmaci vasocostrittori utilizzati nel trattamento della SER includono gli analoghi della vasopressina (ornipressina e terlipressina), gli analoghi della somatostatina (octreotide) e gli agonisti alfa-adrenergici (midodrina e noradrenalina) sempre associati all’albumina come plasma expanders. Con il nostro lavoro ci siamo posti tre obiettivi: 1) confrontare l’efficacia della terlipressina, somministrata in infusione continua ed associata all’albumina, versus midodrina per os + octreotide s.c. + albumina nel trattamento della SER tipo 1 nei pazienti con cirrosi epatica; 2) confrontare la terlipressina somministrata in boli e.v. versus la terlipressina somministrata in infusione continua nel trattamento della SER tipo 1 nei pazienti con cirrosi epatica; 3) valutare l’efficacia e la tollerabilità della terapia a lungo termine nei pazienti con recidiva di SER alla sospensione della terapia, in relazione al problema del trapianto di fegato (LT, liver transplantation) e nella fattispecie dei criteri di priorità nell’allocazione degli organi nei pazienti in lista per LT. La terlipressina è stata somministrata alla dose iniziale di 3 mg/24 ore in infusione continua ev e progressivamente aumentata fino 12 mg/24ore in caso di assenza di risposta o risposta parziale a 48 ore. Unitamente alla terlipressina è stata somministrata albumina umana al 20% alla dose di 1g/Kg di peso corporeo, il primo giorno e, successivamente alla dose 20-40g/die. La midodrina è stata impiegata alla dose iniziale di 7.5 mg ogni 8 ore per via orale e progressivamente aumentata fino a 12.5 mg ogni 8 ore in caso di assenza di risposta o risposta parziale. L’octreotide è stato impiegato alla dose iniziale di 100 μg ogni 8 ore per via sottocutanea e progressivamente aumentato fino a 200 100 μg ogni 8 ore. Unitamente alla midodrina è stata somministrata albumina umana al 20% alla dose di 1g/Kg di peso corporeo, il primo giorno, e successivamente alla dose 20-40g/die. Sono stati a tutt’oggi inclusi nello studio 34 pazienti, dei quali 22 sono stati randomizzati a terlipressina + albumina (gruppo A) e 12 a midodrina + octreotide + albumina (gruppo B). Nel gruppo A abbiamo osservato una risposta completa in 13 pazienti su 22 (59.1%), una risposta parziale in 5 pazienti su 22 (22.7%), nessuna risposta in 4 pazienti su 22 (81.8%). Nel gruppo B abbiamo osservato una risposta completa in 2 pazienti su 12 (16.7%), una risposta parziale in 3 pazienti su 12 (25%), nessuna risposta in 7 pazienti su 12 (41.7%). La differenza nella risposta completa ai due trattamenti è risultata statisticamente significativa (p= 0.0098). Nei due gruppi di pazienti non abbiamo invece osservato una differenza significativa nella risposta parziale e nell’assenza di risposta al trattamento, mentre significativa è risultata la differenza tra risposta completa più risposta parziale nei due gruppi di pazienti. Per quanto riguarda la seconda parte dello studio, sono stati inclusi 37 pazienti cirrotici, di età compresa tra 18 e 75 anni, nei quali è stata formulata la diagnosi di SER di tipo 1 o di tipo 2 con creatininemia superiore a 2.5 mg/dl. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere boli ev di terlipressina (gruppo A) o terlipressina in infusione continua (gruppo B). La dose iniziale di terlipressina è stata di 0.5 mg/4 ore nel gruppo A e 2 mg/24 ore nel gruppo B e progressivamente aumentata, in caso di assenza di risposta o di risposta parziale, come segue: 0.5→1→2 mg/4 h ore nel gruppo A; 2→4→8→12 mg/24 ore nel gruppo B. Unitamente alla terlipressina è stata somministrata albumina umana al 20% alla dose di 1g/Kg di peso corporeo, il primo giorno e, successivamente alla dose 20-40g/die. Abbiamo osservato una risposta completa in 9 pazienti su 18 (50%) nel gruppo A ed in 14 pazienti su 19 (73.7%) nel gruppo B. La dose media efficace di terlipressina è risultata minore nei pazienti del gruppo B che nei pazienti del gruppo A (2.7 ± 0.3 mg vs 4.5 ± 0.7 mg, p<0.05); da sottolineare inoltre che 10 dei 14 pazienti con risposta completa del gruppo B hanno risposto alla dose iniziale di 2 mg/24 ore. Gli eventi avversi severi sono risultati più frequenti nei pazienti del gruppo A che nei pazienti del gruppo B (44.4% vs 26.3%, p= 0.05). La sopravvivenza a 2 mesi è risultata sovrapponibile nei 2 gruppi di pazienti. Per quanto riguarda infine la terza parte dello studio, abbiamo preso in considerazione 3 pazienti cirrotici con SER, che avevano risposto alla terapia ma avevano presentato una recidiva alla sospensione della stessa, nei quali è stato necessario protrarre il trattamento oltre i 15 giorni previsti dal protocollo. Per tutti e 3 questi pazienti abbiamo chiesto un “anticipo”, ovvero la possibilità di essere trapiantati prima di quanto sarebbe stato possibile in relazione al loro MELD, essendo il MELD stesso inficiato dalla terapia in atto. In altri termini, se questi pazienti non fossero stati trattati, il loro MELD, in virtù dell’insufficienza renale, sarebbe stato elevato, ma poiché invece la recidiva di SER aveva richiesto il mantenimento della terapia, la funzione renale di questi pazienti, grazie alla terapia, era tale da ridurre il MELD. Tutti e 3 i pazienti sono stati trapiantati entro 2 mesi dall’insorgenza della SER. Tutti e 3 sono vivi e nessuno di loro ha sviluppato alcuna nefropatia. Questi risultati ci hanno permesso di concludere che: 1) la terlipressina, associata all’albumina, è efficace e ben tollerata nel risolvere la SER tipo 1 nei pazienti cirrotici; 2) la somministrazione in infusione continua consente di utilizzare dosi di farmaco inferiori, con inferiore incidenza di effetti collaterali e costi minori; 3) la “dipendenza” dal trattamento nei pazienti cirrotici con SER tipo 1dovrebbe essere considerata una eccezione al MELD o essere considerata nel calcolo dello stesso, come già avviene per i pazienti in dialisi.