Development of multifunctional anticancer agents: design, synthesis and evaluation of hybrid compounds containing kinase inhibitor moieties

Cancer is a complex and a multiple-genes involved disease; for this reason it can not be treated or cured with a single drug modulating the biological function of a single target. The innovation related to multi-targeted drugs, combining the activity of different cancer progression relevant targets, became a burgeoning research topic. Drugs that act on multiple targets can enhance efficacy and reduce chemo-resistance that causes disease relapse and metastasis and remains the main obstacle to cancer therapy. One of the main target nowadays are tyrosine kinases (TKs); since most protein kinases stimulate cell growth and proliferation, cell survival and migration, they can, if overexpressed, amplified or constitutively active, assume oncogenic properties. Other ideal biological targets are enzymes as histone deacetylases (HDAC) and mitochondrial functions. Herein we present the development and the preliminary evaluation of new Abl/HDAC inhibitors bearing the pyrido-pyrimidine main scaffold; the functionalization of the most active compounds with metal ions (i.e. Zn2+, Cu2+ and Fe3+); the development of novel multi-kinase inhibitors bearing the 4-anilinopyrimidine scaffold; the development of novel cKIT/wtRET/V804MRET inhibitors bearing the 4-anilinopyridine scaffold. Besides, the development of multi-kinase inhibitors endowed with antifibrotic properties as well as novel topoisomerase inhibitors are reported.

Il cancro è una patologia complessa che coinvolge più geni; per questo motivo non può essere trattato o curato con un singolo farmaco che regola l'attività biologica di un unico bersaglio. L'innovazione dei farmaci multi-target, che combinano l'attività contro diversi bersagli coinvolti nella progressione del tumore, è diventato un promettente argomento di ricerca. Farmaci che agiscono su più bersagli possono aumentare l'efficacia della terapia riducendo il fenomeno di resistenza che causa ricadute e metastasi restando uno dei maggiori ostacoli della terapia antitumorale. Le tirosin-chinasi sono considerate ad oggi tra i principali bersagli in quanto molte protein chinasi stimolando la crescita, la proliferazione e la migrazione cellulare e se sovra espresse, amplificate o costitutivamente attivate assumono proprietà oncogeniche. Altri bersagli biologici ideali sono enzimi quali gli istone deacetilasi e le funzioni mitocondriali. Nella tesi sono presentati lo sviluppo e la valutazione biologica preliminare di nuovi inibitori duali di Abl e HDAC caratterizzati da una porzione pirido-pirimidinica; la funzionalizzazione dei composti più attivi con ioni metallici (i.e. Zn2+, Cu2+ and Fe3+); lo sviluppo di nuovi inibitori multi-chinasi caratterizzati da una porzione 4-anilinopirimidinica; lo sviluppo di nuovi inibitori di cKIT/wtRET/V804MRET a struttura 4-anilinopiridinica. Sono inoltre riportati lo sviluppo di nuovi inibitori multichinasici ad attività antifibrotica ed inibitori di topoisomerasi.