Relationship between mitochondrial ROS formation and myofibrillar protein oxidation in contractile dysfunction.

Oxidative stress has been related in numerous cardiovascular and muscular pathologies, but the causal relationship between ROS accumulation and contractile impairment is not clear yet. We hypothesized that upon oxidative stress myofibrillar proteins (MPs) are oxidized providing a relevant contribution to the decrease of contractile performance. The evidence provided in the present work demonstrates the key role of mitochondrial dysfunction in muscle injury. We demonstrated that ROS produced in mitochondria alter MPs causing contractile dysfunction in cardiac and skeletal muscle. These results demonstrated that MP oxidation is an important target of ROS. In addition, this study provides evidence that the MAO-dependent ROS accumulation is responsible for both oxidative modifications of MPs and cell death. In fact, inhibition of MAO protects dystrophic skeletal muscle by reducing ROS production and myofiber degeneration. These results demonstrate the pivotal role of mitochondria and suggest a therapeutic potential for MAO inhibition.

Lo stress ossidativo è stato riconosciuto come uno dei meccanismi alla base di molte patologie cardiovascolari e muscolari, ma non è ancora stata chiarita quale possa essere la relazione tra l’elevato accumulo di ROS e la disfunzione contrattile. Noi abbiamo ipotizzato che in presenza di stress ossidativo le proteine miofibrillari (MPs) possano venire ossidate, contribuendo cosi al danno contrattile. I risultati ottenuti in questo lavoro dimostrano che la disfunzione mitocondriale svolge un ruolo chiave nel danno muscolare, sia nelle malattie cardiovascolari che nella distrofia muscolare. Abbiamo dimostrato che le ROS prodotte nel mitocondrio modificano le MPs causando una disfunzione contrattile. Questi risultati dimostrano che le ossidazioni alle MPs sono un importante bersaglio delle ROS. Inoltre questo studio mette in evidenza che le ROS prodotte dalla monoamino ossidasi (MAO) sono responsabili sia delle modifiche a carico delle MPs che della morte cellulare. Infatti l’inibizione farmaceutica della MAO protegge il fenotipo distrofico riducendo la produzione delle ROS e la degenerazione delle fibre muscolari. Questo dimostra il ruolo chiave dei mitocondri nella disfunzione contrattile, suggerendo un nuovo potenziale terapeutico per gli inibitori della MAO.